作者:陳建明
編輯:吳 迪
審核:陳建明精準(zhǔn)保胎團(tuán)隊(duì)
2016年我國(guó)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)診治專家共識(shí)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為:3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。但大多數(shù)專家認(rèn)為,連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估,因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。
2017年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)的最新定義:反復(fù)妊娠丟失(recurrent pregnancy loss,RPL)又稱反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA),是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丟失。
反復(fù)流產(chǎn)發(fā)病原因眾多,既可能是單一因素,也可能是混雜的多因素導(dǎo)致流產(chǎn)。反復(fù)流產(chǎn)的病因主要包括遺傳因素(夫妻染色體異常2%-5%),生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常(7%),內(nèi)分泌紊亂(8%-12%),生殖道感染(4%),免疫及血栓性疾病等因素(50%-60%),其他還有男性因素、疾病因素、環(huán)境因素、精神因素、藥物因素、不良生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀況及不明原因反復(fù)流產(chǎn)。
反復(fù)流產(chǎn)的診斷為排除性診斷,檢查費(fèi)用較高。中國(guó)地域遼闊,經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡,對(duì)反復(fù)流產(chǎn)患者病因檢查應(yīng)遵循因地制宜、量力而行、規(guī)范檢查的原則。根據(jù)不良孕產(chǎn)史、流產(chǎn)次數(shù)、經(jīng)濟(jì)條件、檢查技術(shù)、酌情選擇檢查項(xiàng)目,做到病因清楚,診斷準(zhǔn)確,對(duì)因治療。
孕后根據(jù)既往流產(chǎn)病史、流產(chǎn)病因,孕后超聲、絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、免疫和凝血檢查,選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锉L?。力?zhēng)做到精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。
為了規(guī)范反復(fù)流產(chǎn)病因檢查,我將反復(fù)流產(chǎn)病因檢查分為以下五種類型,并提供了大量的相關(guān)知識(shí)解讀,供各位同行參考。
1、反復(fù)流產(chǎn)病因全面檢查項(xiàng)目;
2、反復(fù)流產(chǎn)病因常規(guī)檢查項(xiàng)目;
3、反復(fù)流產(chǎn)病因必查項(xiàng)目;
4、反復(fù)流產(chǎn)病因精選檢查項(xiàng)目;
5、反復(fù)流產(chǎn)孕后檢查項(xiàng)目。
以下內(nèi)容是反復(fù)流產(chǎn)孕后檢查項(xiàng)目。
一、早孕檢查項(xiàng)目
1、激素3項(xiàng):HCG、P、E2。
2、超聲:胚胎發(fā)育情況,胎兒頸項(xiàng)透明層檢查,子宮動(dòng)脈血流測(cè)定等。
3、自身抗體4項(xiàng):抗心磷脂抗體(ACL)、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體(β2-GPⅠ-Ab)、狼瘡抗凝物(LA)、抗核抗體(ANA)。
4、凝血功能:D-二聚體(DD)、蛋白S(PS)。
5、其他:同型半胱氨酸(HCY)、促甲狀腺素(TSH)、血尿常規(guī)、肝腎功能、25羥維生素D。
6、傳染病:乙肝、丙肝、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)、梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(TRUST)、人類免疫缺陷病毒(HIV)。
二、早孕檢查指標(biāo)異?;蛳日琢鳟a(chǎn)
1、激素3項(xiàng):HCG、P、E2。
2、超聲:胚胎發(fā)育情況,胎兒頸項(xiàng)透明層檢查,子宮動(dòng)脈血流測(cè)定等。
3、自身抗體:抗心磷脂抗體、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體、狼瘡抗凝物、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體(抗ENA抗體),甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)。
4、凝血功能:D-二聚體、蛋白S、血栓彈力圖(TEG)、血小板聚集率(PAgT)。
5、其他:同型半胱氨酸、促甲狀腺素、CA125、血尿常規(guī)、肝腎功能。
6、傳染?。阂腋巍⒈?、TPPA、TRUST、HIV,結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST)或結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T SPOT.TB)。
三、早孕檢查指標(biāo)異常、先兆流產(chǎn)或反復(fù)流產(chǎn)病史孕婦
1、激素3項(xiàng):HCG、P、E2。
2、超聲:胚胎發(fā)育情況,胎兒頸項(xiàng)透明層檢查,子宮動(dòng)脈血流測(cè)定等。
3、自身免疫抗體:抗心磷脂抗體、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體、狼瘡抗凝物、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體,抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)、類風(fēng)濕因子(RF)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體。
4、同種免疫抗體:腫瘤壞死因子(TNF)-α、Th1/Th2細(xì)胞因子、CD3-CD16+CD56+(NK細(xì)胞表面標(biāo)志)、CD3-CD19+(B淋巴細(xì)胞標(biāo)志)、封閉抗體(APLA)。
5、凝血功能:D-二聚體、蛋白S、血栓彈力圖、血小板聚集率,血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物(t-PAIC)、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)等。
6、其他:同型半胱氨酸、促甲狀腺素、CA125、血尿常規(guī)、肝腎功能。
7、傳染病:乙肝、丙肝、TPPA、TRUST、HIV,結(jié)核菌素試驗(yàn)或結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)。
四、早孕檢查項(xiàng)目的選擇
孕前做過(guò)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查,病因已治愈,孕后按照復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕后檢查第一條和孕前異常項(xiàng)目檢查,孕后不要做過(guò)多檢查。
孕后發(fā)現(xiàn)陰道出血或?qū)m腔積血或激素水平上升緩慢,按照復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕后檢查第二條的項(xiàng)目檢查。
孕前如果未做過(guò)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因篩查,孕后按照復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕后檢查第三條檢查。
早孕期適度檢查激素3項(xiàng),根據(jù)HCG水平選擇陰超檢查時(shí)機(jī);根據(jù)孕囊、卵黃囊、胚芽、胎心與激素橫向比及縱向比較,做到早孕期精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。
孕后激素3項(xiàng)一般每周檢查1次,連續(xù)2-3次檢查結(jié)果正常,10-14天復(fù)查即可;早孕期激素3項(xiàng)生長(zhǎng)速度較慢、與停經(jīng)時(shí)間或孕囊發(fā)育不相吻合時(shí),可適當(dāng)增加檢查頻率。
五、早孕超聲檢查結(jié)果精準(zhǔn)解讀
1、早孕陰道超聲檢查
對(duì)早孕的激素3項(xiàng)和陰道超聲檢查結(jié)果一定要學(xué)會(huì)解讀,才能做到精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。以下為早孕激素與超聲檢查結(jié)果精準(zhǔn)解讀。
孕齡的天數(shù)=平均孕囊直徑mm+30
孕齡的天數(shù)= CRL長(zhǎng)度mm+42
孕齡的周數(shù)= CRL長(zhǎng)度cm+6.5(±4天)
陰超孕囊直徑=(縱徑+橫徑)÷2
陰超孕囊直徑=(縱徑+橫徑+前后徑)÷3
孕囊:孕囊直徑6-9mm,陰超可見(jiàn)卵黃囊,孕囊直徑>10mm未見(jiàn)卵黃囊,提示妊娠失敗可能。
孕9周前,孕囊直徑每天增長(zhǎng)約1mm,每天增長(zhǎng)<0.6mm為孕囊發(fā)育不良。
卵黃囊:HCG大于7500IU可見(jiàn)卵黃囊,正常卵黃囊直徑3-6mm;
卵黃囊直徑≥6.1mm 胚胎預(yù)后不良;
卵黃囊直徑>7mm提示可疑妊娠失?。?/span>
卵黃囊直徑>8mm提示妊娠失敗。
大卵黃囊多數(shù)與胚胎染色體異常相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道卵黃囊直徑>8mm胚胎極少存活。
卵黃囊通過(guò)卵黃管與胚胎相連。第6周后,卵黃囊囊壁開(kāi)始表現(xiàn)出退化征象卵黃囊內(nèi)徑一般在3-5 mm,妊娠第5-10周逐漸增大,妊娠第10或11周后,卵黃囊開(kāi)始迅速萎縮并最終消失。妊娠12周后仍有部分病例可在羊膜和絨毛膜之間看到卵黃囊,通常位于臍帶進(jìn)入胎盤處,其臨床意義并未明確。
胚芽(CRL):孕囊直徑14-18mm經(jīng)陰超應(yīng)見(jiàn)CRL;孕囊直徑>19mm未見(jiàn)CRL,提示胚胎發(fā)育不良。CRL的生長(zhǎng)速度每天1mm。
胎心:理論上陰超檢查見(jiàn)胚芽就應(yīng)該見(jiàn)到胎心;
CRL長(zhǎng)度2-4mm未見(jiàn)胎心,胚胎發(fā)育不良可能;
CRL≥5mm未見(jiàn)胎心,胚胎發(fā)育不良,有胚胎停育的可能;
CRL≥7mm未見(jiàn)胎心,胚胎停育。
囊芽差:孕囊直徑-胚芽長(zhǎng)度=14-18mm;
孕9周前不在此比值內(nèi)提示胚胎發(fā)育不良可能,如大孕囊或小孕囊。
大孕囊:囊芽差≥19mm為大孕囊;
輕度大孕囊:囊芽差19-21mm;
中度大孕囊:囊芽差22-24mm;
重度大孕囊:囊芽差≥25mm。
部分大孕囊患者在1-2周后出現(xiàn)宮腔積液,大孕囊經(jīng)保胎治療后多數(shù)預(yù)后良好。
小孕囊:囊芽差≤13mm。
輕度小孕囊:囊芽差10-13mm,輕度小孕囊有胚胎停育風(fēng)險(xiǎn);
中度小孕囊:囊芽差6-9mm,中度小孕囊胚胎停育的風(fēng)險(xiǎn)增大;
重度小孕囊:囊芽差≤5mm,重度小孕囊胚胎停育的概率較大。
多數(shù)小孕囊1-2周左右出現(xiàn)宮腔積液或陰道出血,小孕囊保胎成功率比大孕囊保胎成功率明顯降低。
胎心與HCG:
陰超檢查CRL直徑2-4mm初見(jiàn)胎心時(shí),血清β-HCG值大約為30000-50000 IU/L;若HCG<30000IU/L,提示HCG上升緩慢,有胚胎停育可能;HCG>50000 IU/L未見(jiàn)胎心,提示胚胎停育可能。
孕早期陰超與激素檢查結(jié)果對(duì)照表
盆腔超聲檢查及血清 HCG檢測(cè)是診斷及處理早期妊娠疾病的基石,其中超聲檢查尤為重要。如果這兩種檢查手段使用不當(dāng)或結(jié)果解釋不當(dāng),可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)意中損害胚胎的操作。超聲對(duì)宮內(nèi)妊娠診斷的準(zhǔn)確性不僅直接關(guān)乎臨床治療方案的選擇,也是導(dǎo)致一些醫(yī)療糾紛的重要因素。因此,超聲診斷必須真正做到萬(wàn)無(wú)一失。早孕期判斷胚胎發(fā)育情況一般需要對(duì)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)和陰道超聲結(jié)果綜合評(píng)估,才能得出相對(duì)比較準(zhǔn)確的診斷。單憑陰道超聲或血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)難以做到精準(zhǔn)判斷。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)早孕期陰超檢查符合預(yù)期,但血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)異常,提示可能胚胎發(fā)育不良;若陰超和血檢均異常,胚胎停育的風(fēng)險(xiǎn)較大。
血清學(xué)指標(biāo)與超聲檢查結(jié)果一定要選擇橫向比較和縱向比較,只有這樣才能做到精準(zhǔn)診斷。
橫向比較:即血清學(xué)檢查結(jié)果與超聲檢查結(jié)果比較,尤其是初次檢查無(wú)法縱向比較,只能選擇橫向比較。
縱向比較:即本次血清學(xué)檢查結(jié)果與上次血清學(xué)檢查結(jié)果比較,本次超聲與上次超聲結(jié)果比較。
2、胎兒頸部透明層檢查
專家解讀:
正常的早期妊娠,隨著孕周的增加,胎兒頸部透明層(NT)值逐漸增加,而孕婦年齡對(duì)NT值無(wú)影響。妊娠11-13周+6彩超測(cè)量胎兒頭臀長(zhǎng)度(CRL),能較準(zhǔn)確的估計(jì)孕周,校正預(yù)產(chǎn)期,同時(shí)檢測(cè)胎兒頸項(xiàng)透明層厚度和胎兒鼻骨等。臨床正常NT值<3.0mm。
胎兒NT值的異常增厚與胎兒發(fā)育異常有著密切的關(guān)系,可作為早孕期染色體疾病篩查的指標(biāo)。NT增厚除了與 21-三體相關(guān)外,與其他染色體異常如 l8-三體綜合征、三倍體也有一定關(guān)系。NT增厚的胎兒染色體正常時(shí),NT增厚與胎兒先天性心臟病有關(guān)。
國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),NT值≥3.0mm作為診斷界值較為理想。在妊娠14周內(nèi),NT值大于3mm或在孕中晚期NT大于5mm時(shí),胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。需要注意的是,NT增厚并不等于胎兒異常。多數(shù)研究認(rèn)為,在NT增厚胎兒中,一旦除外染色體異常,80%-90%NT增厚的胎兒最終為健康新生兒。
3、宮頸機(jī)能不全
宮頸機(jī)能不全的發(fā)生率約0.1%-0.2%,在妊娠16-28周反復(fù)流產(chǎn)中占15%左右。宮頸機(jī)能不全患者早產(chǎn)率高出非宮頸機(jī)能不全者3.3倍,占全部早產(chǎn)的8%- 9%,占自然早產(chǎn)的40%-50%,占胎膜早破的20%-30%。
孕前診斷宮頸機(jī)能不全檢查包括:子宮輸卵管造影術(shù) (HSG),宮頸球囊牽引攝像,黃體期用 7 號(hào)宮頸擴(kuò)張器評(píng)估宮頸擴(kuò)張情況,球囊回彈試驗(yàn)和宮頸擴(kuò)張分級(jí)計(jì)算宮頸阻力指數(shù),超聲測(cè)量宮頸內(nèi)口水平的頸管寬度<0.6 cm等方法。但是沒(méi)有任何一種方法經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的科學(xué)研究驗(yàn)證。因此,這些都不能用作診斷宮頸機(jī)能不全的標(biāo)準(zhǔn),至少不是單一的高危因素。
宮頸縮短常見(jiàn)于孕18-22周,宮頸長(zhǎng)度的臨界值為25mm。對(duì)于單胎妊娠既往存在16-34周流產(chǎn)/早產(chǎn)史的婦女,可于孕14-18周開(kāi)始經(jīng)陰道超聲觀察宮頸長(zhǎng)度,每2周1次,直至24周;如果期間宮頸長(zhǎng)度縮短至25-29mm,則改為每周檢查1次 ,直至宮頸長(zhǎng)度<25mm而開(kāi)始人工干預(yù)。
孕12周時(shí)對(duì)宮頸長(zhǎng)度、寬度和宮頸管內(nèi)徑三條徑線進(jìn)行測(cè)量,如宮頸長(zhǎng)度<25mm、寬度>32mm和內(nèi)徑≥5mm,符合上述任何一條,即提示宮頸機(jī)能不全。
4、子宮動(dòng)脈血流測(cè)定
子宮動(dòng)脈血流檢查是指用超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈血流的動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括:搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI),收縮期峰值流速/舒張期流速(S/D)。血流參數(shù)隨月經(jīng)周期變化呈規(guī)律性變化。一般而言,黃體期子宮動(dòng)脈血流量增加,從而利于胚胎著床。
不孕癥婦女的子宮動(dòng)脈RI及PI升高反映子宮動(dòng)脈血流同周圍血管阻力升高,其發(fā)生的原因可能與血液的粘滯性升高、血球間摩擦力及血流與管壁間的摩擦增加,相關(guān)血液流動(dòng)時(shí)各處的流速不等。這樣就表明了不孕癥婦女的子宮動(dòng)脈血流灌注不足是引起該病的基礎(chǔ)之一。
子宮動(dòng)脈血流是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的超聲指標(biāo)中很重要的一項(xiàng)生理學(xué)參數(shù)。子宮動(dòng)脈血流與子宮內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)性。PI和RI值越低,卵巢和子宮灌注情況越好,胚胎著床率越高。在IVF-ET中,取卵日PI低者的妊娠率較高。
在早孕期和中孕期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(GR),胎盤早剝和死產(chǎn)等有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。在晚孕期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力,用來(lái)監(jiān)測(cè)子癇前期胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等高危胎兒,協(xié)助判斷因胎盤供血供氧不足,導(dǎo)致的眙兒慢性宮內(nèi)缺氧狀態(tài)和不良圍產(chǎn)兒預(yù)后有重要價(jià)值。
子宮動(dòng)脈血流測(cè)定參考值
六、免疫功能檢查
1、抗磷脂抗體譜:
分為標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體和非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。
① 標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體(APL)3項(xiàng):抗心磷脂抗體(ACL)、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體(β2-GPⅠ-Ab)、狼瘡抗凝物(LA);
② 非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體:
抗磷酯酰絲氨酸(IgG、IgM)、抗磷脂酰肌醇(IgG、IgM)、抗凝血酶原抗體(aPT)、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗凝血素抗體、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗波性蛋白抗體、抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物抗體、抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體、抗β2糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體。
目前臨床上最常用的檢測(cè)項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)外抗磷脂綜合征(APS)診治指南上推薦的3種抗體,即標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。孕前間隔12周連續(xù)2次檢測(cè)到某一項(xiàng)抗磷脂抗體陽(yáng)性,即可作為診斷抗磷脂綜合征的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。如果自然流產(chǎn)病史符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),可以確診為典型的抗磷脂綜合征。
如果標(biāo)準(zhǔn)的抗磷脂抗體3項(xiàng)檢測(cè)陽(yáng)性,符合抗磷脂綜合征診斷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn),可以確診為抗磷脂綜合征,按照抗磷脂綜合征指南給予積極地孕前和孕期抗凝治療。不需要再做非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體譜的檢測(cè),減少不必要的開(kāi)支。
如果間隔12周兩次檢查標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體3項(xiàng)陰性,但臨床表現(xiàn)符合抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),建議進(jìn)一步檢查非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體譜,以明確診斷。但有學(xué)者認(rèn)為這些抗體并非抗磷脂綜合征特有,其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽(yáng)性,因此,目前這些抗體尚未列入抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
2019年7月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)自身抗體檢測(cè)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的“抗磷脂抗體檢測(cè)的臨床應(yīng)用專家共識(shí)”指出:隨著新的生物標(biāo)志物不斷被研究發(fā)現(xiàn),極大拓展了對(duì)抗磷脂抗體的認(rèn)識(shí)。許多新的抗磷脂抗體已被證實(shí)可存在于臨床高度疑似的抗磷脂綜合征,但標(biāo)準(zhǔn)的抗磷脂抗體3項(xiàng)陰性的患者,這些新的抗磷脂抗體可與患者血栓形成或病理妊娠等臨床表現(xiàn)具有一定的相關(guān)性。因此,這些新的抗磷脂抗體有望成為抗磷脂綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。
對(duì)確診的典型抗磷脂綜合征孕婦,孕期每月復(fù)查一次抗磷脂抗體3項(xiàng),全孕期每天注射2支低分子肝素(200IU/kg/d),直至分娩,產(chǎn)后酌情注射6-12周。
對(duì)確診的非典型抗磷脂綜合征孕婦,孕期每天注射2支低分子肝素(200IU/kg/d)。每月復(fù)查一次異??沽字贵w,連續(xù)3個(gè)月異??沽字贵w轉(zhuǎn)陰,低分子肝素酌情減量或停藥,繼續(xù)每月復(fù)查異??沽字贵w。
ACA、β2-GP1-Ab、LA3項(xiàng)均陽(yáng)性,血栓形成或病理妊娠的發(fā)生概率比單項(xiàng)陽(yáng)性更高,是發(fā)生病理妊娠的高危因素。ACA、β2-GP1-Ab陽(yáng)性檢測(cè)值高低與臨床事件的相關(guān)性尚不明確。
狼瘡抗凝物的檢測(cè)應(yīng)在抗凝藥物治療前或抗凝藥物停用至少一周后采集血液標(biāo)本。
目前,我們用的標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體參考范圍與檢驗(yàn)單上有所不同,參考范圍如下:
抗心磷脂抗體(IgG/IgM/IgA)單項(xiàng)參考范圍:0-11,超出11為異常;
β2-糖蛋白Ⅰ-抗體(IgG/IgM/IgA)單項(xiàng)參考范圍:0-7.9,超出7.9為異常;
狼瘡抗凝物參考范圍:參考檢驗(yàn)單上的比值,超出參考比值為異常。
2、抗核抗體譜檢查
抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取性核抗原抗體(包括抗U1RNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗核糖體P蛋白抗體(抗rRNP抗體)、U1RNP抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗增殖性抗原抗體(抗PCNA抗體)。
專家解讀:
這一組抗體可以提示多種結(jié)締組織病(CTD)的可能,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),干燥綜合征(SS),未分化結(jié)締組織病(UCTD)、混合型結(jié)締組織?。∕CTD)、系統(tǒng)性硬化病(SS),多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)。
未分化結(jié)締組織病指具有一項(xiàng)以上結(jié)締組織病的臨床癥狀或體征,伴有一項(xiàng)以上自身抗體陽(yáng)性(如抗核抗體,抗SSA/Ro抗體),但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。UCTD的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床表現(xiàn)。建議在不同的時(shí)間、不同的實(shí)驗(yàn)室2次檢查確認(rèn)ANA>1:80,可以避免或減少由于檢驗(yàn)誤差造成的誤診。
對(duì)妊娠合并自身免疫抗體異?;蛴凶陨砻庖咝约膊≌?,使用免疫抑制劑一定要首先排除惡性腫瘤、活動(dòng)性傳染?。挥盟幤陂g定期復(fù)查肝腎功能、DD、血常規(guī)、血壓。
3、同種免疫抗體檢查
主要是封閉抗體、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、Th細(xì)胞因子。
封閉抗體、NK細(xì)胞與反復(fù)流產(chǎn)的關(guān)系,長(zhǎng)期以來(lái)存在爭(zhēng)論。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為封閉抗體和淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療機(jī)制不明,盡管相關(guān)學(xué)說(shuō)眾多,但缺乏令人信服的證據(jù),多數(shù)專家已不做淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療。
子宮蛻膜的NK細(xì)胞與自然流產(chǎn)相關(guān),但外周血NK細(xì)胞數(shù)量與反復(fù)流產(chǎn)的關(guān)系缺乏可靠證據(jù),單獨(dú)的外周血NK細(xì)胞數(shù)量檢測(cè)對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。外周血NK細(xì)胞毒力(活性)與反復(fù)流產(chǎn)可能相關(guān)。
國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)中心NK細(xì)胞毒性檢查:
NK細(xì)胞E:T 50:1,參考范圍10%-40%;
NK細(xì)胞E:T 25:1,參考范圍5%-30%。
外周血NK細(xì)胞數(shù)量檢查,一直沿用美國(guó)Beer教授1996年提出的2%-12%(B細(xì)胞2%-10%)的參考范圍。24年前國(guó)外的參考數(shù)據(jù)是否適合我國(guó)繼續(xù)使用?該參考值與國(guó)內(nèi)多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的NK細(xì)胞測(cè)定參考范圍相差較大(國(guó)內(nèi)某些檢驗(yàn)中心NK細(xì)胞的參考范圍7%-40%,B細(xì)胞5%-18%),按照Beer教授24年前的參考標(biāo)準(zhǔn),明顯增加了患者的治療成本。目前,我們是按照檢驗(yàn)單上的外周血NK細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量參考范圍,超出參考值上限才給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/span>
Th細(xì)胞因子的檢查,因?yàn)檠簶?biāo)本的保存要求不同,容易產(chǎn)生誤差,尤其是白介素和腫瘤壞死因子α,因此,要注意各檢驗(yàn)中心標(biāo)本保存要求。當(dāng)檢驗(yàn)數(shù)值超出參考值范圍較多時(shí),建議復(fù)查。
用IFN-γ/IL-4比值表示Th1/Th2比值(IFN-γ÷/IL-4=Th1/Th2比值)。
根據(jù)Th1/Th2比值選擇免疫抑制劑藥物劑量。
如:他克莫司治療的每日劑量取決于Th1/h2升高的程度:
Th1/Th2細(xì)胞比值輕度升高(10.3-13.0),每天服用1mg他克莫司;
Th1/Th2細(xì)胞比值中度升高(13.0-15.8),每天服用2mg他克莫司;
Th1/Th2細(xì)胞比率比值顯著升高(>15.8),每日服用3mg他克莫司。
七、凝血功能檢查
同型半胱氨酸檢驗(yàn)單參考值是0-15μmol/L,實(shí)際臨床上采用的是0-8μmol/L。<6μmol/L為最佳健康數(shù)值,≥9μmol/L為心血管病的危險(xiǎn)因素;>15μmol/L為心血管病的高危因素。
遺傳性易栓癥與反復(fù)流產(chǎn)關(guān)系并不明確,2015年的一篇Meta分析提示,活化蛋白C抵抗(FⅤLeiden基因突變)增高反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),但凝血因子Ⅴ多見(jiàn)于歐美人種,中國(guó)漢族人罕見(jiàn)。哈薩克、維吾爾等高加索血統(tǒng)的少數(shù)民族人群可以選擇檢測(cè)活化蛋白C抵抗癥(因子V Leiden突變)和凝血酶原G20210突變。
另有研究提示,亞甲基四氫葉酸基因突變、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷與自然流產(chǎn)的關(guān)系較小,蛋白S缺乏與自然流產(chǎn)關(guān)系相對(duì)密切。
若僅有一種血栓危險(xiǎn)較低的易栓癥,無(wú)論是遺傳性還是獲得性,一般不易導(dǎo)致血栓形成。避免≥兩種易栓癥并存,主要是避免獲得性血栓危險(xiǎn)因素,對(duì)于預(yù)防血栓形成至關(guān)重要。長(zhǎng)期制動(dòng)、肥胖、口服避孕藥和絕經(jīng)后激素替代療法等是血栓的危險(xiǎn)因素。當(dāng)獲得性血栓危險(xiǎn)因素不可避免時(shí),或存在危險(xiǎn)性較高的獲得性易栓狀態(tài)時(shí),如妊娠、外傷、手術(shù)等,應(yīng)給予積極地預(yù)防性抗凝治療。
肝素抗凝治療可能會(huì)干擾抗凝血酶活性的檢測(cè)結(jié)果,建議停用肝素24 h以上進(jìn)行檢測(cè)。華法林抗凝治療常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降,蛋白C和蛋白S活性的檢測(cè)應(yīng)在完成口服抗凝治療,停用華法林至少2周以后進(jìn)行。
抗凝蛋白活性水平的檢測(cè)還易受其他獲得性因素(包括生理性因素)的影響,出現(xiàn)一過(guò)性降低,因此,不應(yīng)僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷。
中晚孕期蛋白S降低的參考范圍:中期妊娠PS<30%、晚期妊娠PS<24%,作為游離PS的截?cái)嘀?,在此值以?/span>需要注射低分子肝素抗凝治療。
注射低分子肝素期間可以用凝血因子X來(lái)評(píng)估劑量的合理性。
抗凝血因子Ⅹa活性:治療范圍0.5-1.0IU,低于0.4IU/ml或高于1.2IU /mL時(shí)調(diào)整使用劑量。
凝血4項(xiàng)檢查對(duì)血栓的診斷不敏感,且缺乏特異性。
D-二聚體(DD)是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物,作為體內(nèi)血栓形成并被溶解的直接證據(jù),是評(píng)估靜脈血栓栓塞癥(VTE)的重要試驗(yàn);DD陰性預(yù)測(cè)值>99%,特異性僅為43%;DD>0.5mg/mL(ELISA法)有重要參考價(jià)值,但不能單獨(dú)作出VTE診斷;DD<0.5mg/mL,提示VTE可能性較小。DD可用于急性VTE的篩查、特殊情況下深靜脈血栓(DVT)的診斷、療效評(píng)估、VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度評(píng)估。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南第2版.中華外科雜志,2012,50(7):611-614
八、妊娠早期促甲狀腺素
妊娠早期TSH正常范圍2.5-4.0mIU/L。促甲狀腺素異常,再做甲功其他項(xiàng)目檢查,如FT3、FT4、T3、T4。
九、葡萄糖耐量試驗(yàn)
葡萄糖耐量試驗(yàn):根據(jù)2003年WHO糖尿?。?/span>DM)的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)不同的糖代謝狀態(tài)將研究對(duì)象分為:
①糖代謝正常(NGT)組:空腹血糖(FPG)<6.1mmol/L;OGTT2h血糖(PG)<7 .8mmol/L;
②空腹血糖受損(IFG)組:FPG≥6.1mmol/L,且FPG<7.0mmol/L;
③糖耐量異常(IGT)組:OGTT 2 h PG>7.8 mmol/L,且2hPG<11.1mmol/L;
④2型糖尿?。?/span>T2DM)組:FPG>7.0mmol/L和(或)OGTT2hPG>11.1mmol/L。
無(wú)典型糖尿病癥狀,需改日復(fù)查FPG或OGTT2hPG。
妊娠期糖尿?。?/span>GDM)診斷:
妊娠24-28周及妊娠28周后首次就診時(shí)行75克OGTT的診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹葡萄糖<5.1mmol/L,1h葡萄糖<10.0mmol/L,2h葡萄糖<8.5mmol/L;任何一點(diǎn)血糖值≥上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為妊娠期糖尿病。
十、結(jié)核感染檢查
結(jié)核菌素試驗(yàn)雖是目前臨床最常用于結(jié)核篩查的方法,但假陽(yáng)性率高,且易受患者身體狀況影響。T SPOT.TB較結(jié)核菌素試驗(yàn)有更高敏感性和特異性,較結(jié)核菌素試驗(yàn)更適于作為結(jié)核篩檢試驗(yàn),也適用于肺外結(jié)核的檢測(cè)及結(jié)核的排除診斷。
研究報(bào)道T SPOT.TB診斷肺結(jié)核敏感性達(dá)94.1%;診斷活動(dòng)性肺結(jié)核的敏感性達(dá)92%,陰性預(yù)測(cè)值達(dá)87%;在肺外結(jié)核的診斷中T SPOT.TB的敏感性和特異性達(dá)94%和88%,具有更高的敏感性和特異性。但TSPOT.TB并不能區(qū)分隱匿性結(jié)核和活動(dòng)性結(jié)核。
十一、精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎
參照既往孕產(chǎn)史,結(jié)合孕期超聲檢查及必要的血液學(xué)檢查指標(biāo), 綜合分析判斷胚胎發(fā)育情況,根據(jù)個(gè)體特征的差異,制定有針對(duì)性、個(gè)性化的保胎方案,用藥恰當(dāng),費(fèi)用合理。做到精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。
保胎治療期間應(yīng)根據(jù)超聲檢查和激素3項(xiàng)(HCG、P、E2)、凝血功能(PS、DD、血小板聚集率、彈力圖等)、免疫檢查(ACL、LA、β2-GP1-Ab、ANA等)等,給予縱向比較和橫向比較,結(jié)合臨床表現(xiàn),綜合分析。
恰當(dāng)選擇保胎藥物,適時(shí)調(diào)整治療方案,避免保胎治療不足或過(guò)度保胎治療,提高保胎成功率。
嚴(yán)格掌握孕期用藥的適應(yīng)癥,能不用的藥盡量不用,能少用的藥盡量少用,能小劑量不要加大劑量,能短期使用的不要長(zhǎng)期使用,能用便宜的不用價(jià)格貴的,能用簡(jiǎn)單保胎方案不用復(fù)雜方案,根據(jù)病情需要及時(shí)減量或停藥。
盡管某些藥物在相關(guān)專家共識(shí)、指南或/和藥品說(shuō)明書(shū)上標(biāo)明孕期可以安全使用,但也要注意多藥物聯(lián)合使用可能帶來(lái)的未知的副作用。
十二、保胎失敗種后的流產(chǎn)病因檢查
1、絨毛染色體檢查
第一次妊娠胚胎停育,是否選擇絨毛染色體檢查,要根據(jù)年齡、有無(wú)遺傳病史、個(gè)人需求等酌情選擇。
≥2次自然流產(chǎn),建議常規(guī)絨毛或胚胎染色體核型分析或低深度全基因組測(cè)序(CNV-seq)或基因芯片(CMA)檢查。
偶發(fā)的自然流產(chǎn),胚胎染色體異常的概率大約50%-60%。流產(chǎn)發(fā)生越早,其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加,胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。
對(duì)反復(fù)流產(chǎn)3次以上,未發(fā)現(xiàn)明顯導(dǎo)致自然流產(chǎn)的病因,或與自然流產(chǎn)相關(guān)的病因治愈后,經(jīng)過(guò)促排或人工輔助技術(shù)懷孕,早孕期給予恰當(dāng)?shù)谋Lズ笕匀话l(fā)生流產(chǎn),或絨毛染色體檢查多次異常者,如果檢查條件和經(jīng)濟(jì)狀況允許,建議夫妻雙方做染色體微陣列分析或高通量測(cè)序(NGS)。CMA可以檢出低至50-100kb的缺失和重復(fù),以排除染色體基因片段異常導(dǎo)致的反復(fù)流產(chǎn)。
夫婦染色體異常約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的2%-5%,包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常,其中平衡易位和羅伯遜易位最多見(jiàn)。平衡易位攜帶者在一般人群中的比例為0.2%,即250對(duì)夫婦中就有1個(gè)這樣的個(gè)體。平衡易位攜帶者與正常人婚配,平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中,可形成18種配子,這些配子和正常配子受精所形成的受精卵只有1/18發(fā)育成為正常個(gè)體,1/18發(fā)育成為表型正常的平衡易位攜帶者,16/18為部分三體、部分單體或單體、單體并三體型患者,不能正常發(fā)育,導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)和畸胎等(1/18生出正常孩子,1/18生出外表正常的孩子,16/18自然流產(chǎn))。
羅伯遜易位約占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者總?cè)旧w異常的20.0%,分為非同源和同源染色體之間的易位。非同源羅伯遜易位攜帶者與正常人婚配,羅氏易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中可形成6種配子,其中1種可發(fā)育為正常染色體,1種為表型正常的羅伯遜易位攜帶者,一種為易位型13三體綜合征,另三種為13單體、14單體和14三體(各占1/6),后三種因遺傳物質(zhì)不平衡而無(wú)法發(fā)育成熟,于是在妊娠早期就造成胎兒丟失或死亡(1/6的機(jī)會(huì)出生正常孩子,1/6出生外表正常的孩子,4/6自然流產(chǎn))。同源染色體易位不能形成正常的配子,與正常核型的配偶婚配不能分娩正常的后代。
染色體多態(tài)性,包括染色體長(zhǎng)度多態(tài)、染色體隨體大小和數(shù)目多態(tài)等,與反復(fù)流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。有研究表明,反復(fù)流產(chǎn)患者中染色體多態(tài)性的比例(8.4%)較健康生育人群(4.9%)升高,最常見(jiàn)的染色體多態(tài)是9qh+。
染色體多態(tài)性表現(xiàn)為異染色質(zhì)的變異,通常認(rèn)為異染色質(zhì)無(wú)特殊功用,也無(wú)表型效應(yīng)。反復(fù)流產(chǎn)患者主要是9號(hào)及Y染色體多態(tài)性,9號(hào)染色體多態(tài)性與流產(chǎn)的關(guān)系一直爭(zhēng)議比較大。近年的研究表明,染色體多態(tài)性不但有臨床效應(yīng),而且極可能與生殖異常相關(guān);染色體多態(tài)相關(guān)的生殖異常既可以是不孕不育也可以是不良妊娠。
2、免疫功能與凝血系統(tǒng)的檢查
妊娠后或胚胎停止發(fā)育期間,人體的免疫系統(tǒng)和凝血功能與未孕時(shí)相比,出現(xiàn)異常的概率明顯增加;此時(shí)選擇與自然流產(chǎn)相關(guān)的免疫及凝血功能檢查,可以反映孕期的免疫及凝血功能狀態(tài),了解與胚胎停止發(fā)育的關(guān)系。如標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體譜3項(xiàng)、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體譜,D-二聚體、凝血因子三項(xiàng)(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ),彈力圖、血小板聚集率,血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物(t-PAIC)、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)等。
3、反復(fù)流產(chǎn)病因的系統(tǒng)檢查
自然流產(chǎn)后,選擇時(shí)機(jī)做系統(tǒng)的自然流產(chǎn)病因檢查。如染色體檢查,宮腔鏡檢查,內(nèi)分泌檢查,感染因素檢查,免疫系統(tǒng)檢查,凝血功能檢查等。男方行染色體檢查,精液檢查,其他與自然流產(chǎn)相關(guān)的生殖系統(tǒng)檢查。
聯(lián)系客服