鹽酸替羅非班（Tirofiban hydrochloride）是美國默克（Merck）公司開發(fā)研制的心血管類藥物，其作為一種可逆性非肽類血小板 GPIIb/ IIIa 受體拮抗劑， 2004年8月在國內(nèi)上市，是目前國內(nèi)唯一的血小板模 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑，臨床用于治療急性冠脈綜合癥，包括不穩(wěn)定性心絞痛或無 Q 波心肌梗死患者，以及行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術或動脈粥樣斑塊切除術的患者，該藥物作用機制獨特， 對血小板 GPIIb/IIIa 受體具有高度的選擇性和特異性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、無抗原性、無不良反應、臨床療效確切、安全性好，是一種極有發(fā)展前途的治療性藥物。
血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學問題。鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。
體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷 (ADP) 誘導的血小板聚集及延長健康人與冠心病病人的出血時間 (BT) ，這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復到基線水平。鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。
在不穩(wěn)定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案 (在肝素及阿司匹林應用條件下負荷輸入0.4μg/kg/min30分鐘，而后0.1μg/kg/min至48小時) ，于輸注期間可以抑制體外ADP誘導的血小板聚集約90%及延長出血時間2.9倍。在30分鐘負荷輸注時可迅速抑制并在輸注期間保持這種抑制程度。
鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數(shù)致死量 (LD50) 大約是＞5mg/kg。5mg/kg的最大劑量 (為推薦每日人體用劑量的22倍) 受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD50大約是＞500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見到死亡、異常體征或與藥物相關的體重改變。在大鼠及狗中經(jīng)一系列連續(xù)靜脈輸注5周的毒性研究評估了鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。
鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室堿性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達30mmol/L，相當于人推薦治療劑量平均血漿濃度的20000倍以上。
在0.01-25μg/ml的濃度范圍內(nèi)，替羅非班與血漿蛋白結合率不高，其結合率與藥物濃度無關。人體血漿中不結合部分為35%。替羅非班的穩(wěn)態(tài)分布容積范圍為22-42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。分析以及14C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產(chǎn)物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，循環(huán)血漿放射性主要來自未改變的替羅非班 (用藥后達10小時) 。
這些資料提示替羅非班的代謝有限。在健康的人中以14C標記替羅非班單次靜脈給藥后，在尿液、糞便中探測到的放射性分布分別占給藥量的66%、23%，探測到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%-69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時。在冠心病病人中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時。
鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內(nèi)斑塊切除術，以預防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發(fā)癥。
本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與肝素聯(lián)用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據(jù)病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。 不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。
本品維持量滴注應持續(xù)36小時。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時間小于180秒應撤掉動脈鞘管。 嚴重腎功能不全病人：如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的病人 (肌酐清除率小于30ml/min) ，本品的劑量應減少50%。 本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮 (安定) 在同一條靜脈輸液管路中使用。
根據(jù)文獻資料，本品與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時，與藥物有關的最常見不良事件是出血 (研究者的報告通常是滲出或輕度出血) 。在PRISM-PLUS (血小板受體抑制對缺血綜合征的治療一限于有不穩(wěn)定的癥狀和體征的病人) 和RESTORE (替羅非班對結果和再狹窄的隨機療效研究) 研究中用TIMI標準判定的嚴重和輕度出血的發(fā)生率如下： 除有禁忌癥外，病人均接受阿司匹林治療。 血紅蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一個確定部位的出血、顱內(nèi)出血或心包填塞。血紅蛋白下降大于30g/L，伴有已知部位的出血、自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血。
接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調(diào)整劑量 (參見用法用量，其他病人) 。接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者較對照組更易出現(xiàn)血小板計數(shù)下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉。
對于鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加 (參見不良反應) 。當鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物 (如華法令) 合用時應謹慎 (參見注意事項，出血的預防) 。在臨床研究中鹽酸替羅非班與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥 (NSAIDS) 及硝酸酯類聯(lián)用，未見有臨床意義的不良相互作用。
在PRISM研究 (血小板受體抑制對缺血綜合征的治療) 一個亞組的病人 (n=762) 中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
臨床試驗中，曾由于疏忽導致替羅非班過量，分別發(fā)生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。過量用藥最常見的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導管部位的輕度出血 (參見注意事項，出血的預防) 。過量使用替羅非班時，應根據(jù)病人的臨床情況適當中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。
鹽酸替羅非班應慎用于下列病人：近期 (1年內(nèi)) 出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血 已知的凝血障礙、血小板異?；蜓“鍦p少病史、血小板計數(shù)小于150000/mm3 1年內(nèi)的腦血管病史 1個月內(nèi)的大的外科手術或嚴重軀體創(chuàng)傷史 近期硬膜外的手術病史、 出血性視網(wǎng)膜病 、慢性血液透析、 出血的預防因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應監(jiān)測病人有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。
對妊娠婦女尚沒有進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間鹽酸替羅非班只可用于已證明對胎兒潛在的益處大于潛在的危險時。尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產(chǎn)生不良反應，所以要根據(jù)此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
在臨床研究中，鹽酸替羅非班對老年病人 (≥65歲) 的有效性與對年輕病人 (＜65歲) 的相似。老年病人接受本品和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨治療比年輕病人有較高的出血發(fā)生??。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與，肝素聯(lián)用治療的患者與單獨應用肝素的患者相比其出血解除性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些 (與年輕患者相比) ；但在老年患者中，鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量 (參見用法用量，其他病人) 。
[1]劉超,陸旭芳,耿元碩,李志裕.鹽酸替羅非班的合成研究[J].精細化工中間體,2013,43(02):42-45 65.
[2] 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液說明書
