視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病包括經(jīng)典視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其譜系疾病(NMO spectrum disorder，NMOSD)，是一種主要累及視神經(jīng)、脊髓和大腦特殊部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性脫髓鞘疾病，臨床以視神經(jīng)炎和長節(jié)段脊髓炎為主要特征，復(fù)發(fā)率及病殘率高。
血清水通道蛋白4(aquapofin-4，AQP4)-IgG，即NMO-IgG，被認(rèn)為是NMOSD相對(duì)特異的生物學(xué)標(biāo)志物，但目前尚無能夠產(chǎn)生AQP4-IgG抗體的動(dòng)物模型。目前認(rèn)為NMOSD發(fā)病機(jī)制為抗體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)：AQP4-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞突觸AQP4蛋白結(jié)合，誘發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，同時(shí)激活補(bǔ)體，誘發(fā)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞溶解及脫髓鞘。此外，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫異常也參與了NMOSD發(fā)病，星形膠質(zhì)細(xì)胞破壞后釋放QP4蛋白碎片，后者被抗原呈遞細(xì)胞吞噬，誘導(dǎo)分化出AQP4特異性T細(xì)胞，進(jìn)一步擴(kuò)大異常免疫反應(yīng)。最后，在體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)中，產(chǎn)生多種趨化因子(如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子)及細(xì)胞因子(如IL-17)等，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等在病灶聚集，后者通過脫顆粒、釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等，加重局部組織損傷。
NMOSD常見于20-40歲的育齡期女性，因此與妊娠關(guān)系密切，兩者相互影響。我們對(duì)NMOSD與妊娠的臨床及其機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1. 妊娠對(duì)NMOSD臨床復(fù)發(fā)及殘疾的影響：2012年Boule等對(duì)20例NMO患者進(jìn)行回顧性分析，顯示產(chǎn)后第1期(3個(gè)月)及第2期(6個(gè)月)復(fù)發(fā)率顯著增加，擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)評(píng)分量表(EDSS)得分增加。之后，F(xiàn)ragoso等對(duì)17例NMO患者的研究同樣證實(shí)，產(chǎn)后第1期復(fù)發(fā)率顯著增高，EDSS評(píng)分增加。Kim等進(jìn)行的多中心研究也提示，產(chǎn)后第1期及第2期的復(fù)發(fā)率分別為其他各期的5.3和3.7倍，但EDSS評(píng)分未見升高。近期，Shimizu等對(duì)47例NMO-IgG陽性并有過妊娠的女性患者進(jìn)行分析，其中22例(46.8％)出現(xiàn)妊娠相關(guān)發(fā)作，產(chǎn)后第1期年復(fù)發(fā)率顯著增高；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前無復(fù)發(fā)患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)率顯著低于產(chǎn)前有復(fù)發(fā)者，而妊娠期間繼續(xù)免疫治療者產(chǎn)后年復(fù)發(fā)率顯著低于未治療以及治療不充分者。2015年Akiba等報(bào)道了1例28歲NMO患者在妊娠期間疾病復(fù)發(fā)的病例，因此妊娠也可能對(duì)NMO不產(chǎn)生負(fù)面影響。
因此，目前小樣本、回顧性臨床研究表明(圖1)，妊娠與NMOSD復(fù)發(fā)相關(guān)，但對(duì)NMOSD殘疾沒有影響；妊娠期間NMOSD復(fù)發(fā)率無顯著增加，而產(chǎn)后3個(gè)月是NMOSD復(fù)發(fā)高危期。
2. NMOSD對(duì)妊娠結(jié)局的影響：Asgafi等報(bào)道1例NMOSD患者，在妊娠期間出現(xiàn)2次自發(fā)性流產(chǎn)及1次復(fù)發(fā)，伴隨NMO-IgG滴度增高，提示妊娠期間NMO-IgG滴度升高與自發(fā)性流產(chǎn)和NMO復(fù)發(fā)相關(guān)。2015年Igel等報(bào)道1例NMOSD患者在妊娠期間復(fù)發(fā)并出現(xiàn)可逆性后部腦病綜合征，引產(chǎn)出1名死胎，胎盤病理提示胎膜急性炎癥，伴大量絨毛內(nèi)血栓形成。近期，Nour等對(duì)60例NMOSD患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，妊娠NMOSD復(fù)發(fā)后自然流產(chǎn)率較發(fā)作前增加42.9％，妊娠中NMOSD發(fā)作是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
因此，NMOSD患者妊娠自然流產(chǎn)率可能增加，尤其發(fā)生在妊娠第2期(3-6個(gè)月)。
3. NMOSD對(duì)胎兒的影響：現(xiàn)有研究表明，NMOSD對(duì)胎兒發(fā)育無不良影響。盡管多項(xiàng)報(bào)道NMO-IgG陽性患者新生兒臍帶血NMO-IgG陽性，但3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰，且嬰兒沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，NMO-IgG可能通過胎盤進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，但因?yàn)樾律鷥阂呀?jīng)具有完整血腦屏障，因此不造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。此外，多項(xiàng)研究表明，哺乳、分娩方式、麻醉方式對(duì)NMOSD年復(fù)發(fā)率無影響。目前認(rèn)為NMOSD是多基因遺傳與環(huán)境相互作用導(dǎo)致的免疫相關(guān)性疾病，NMOSD患者后代患NMO或其他免疫相關(guān)性疾病的概率尚不清楚。因此，現(xiàn)有研究表明，NMOSD對(duì)胎兒發(fā)育無不良影響。
妊娠可能通過神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制、免疫因素以及臨床因素，與NMOSD相互影響。
1. 神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制：性激素具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，低濃度(生理水平)雌激素和催乳素增強(qiáng)炎性反應(yīng)，而高濃度(妊娠水平)雌激素、孕激素及睪酮具有抗炎作用。妊娠期間，母體雌激素、孕激素和催乳素等增加，在妊娠中后期達(dá)到高峰。對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的研究發(fā)現(xiàn)，患者在妊娠后期檢測(cè)到較低濃度的雌激素及Th2細(xì)胞因子，這可以解釋SLE妊娠后期復(fù)發(fā)降低的現(xiàn)象。目前未有研究報(bào)道NMOSD妊娠期間性激素水平的變化。如前所述，臨床觀察NMOSD妊娠期間復(fù)發(fā)率并無增加，因此臨床與理論推測(cè)復(fù)發(fā)率增高并不一致，這是否與NMOSD妊娠中胎盤對(duì)性激素的中和作用相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。
通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸調(diào)控分泌的糖皮質(zhì)激素也具有重要的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。妊娠期間腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌增高，對(duì)糖皮質(zhì)激素起到正性調(diào)節(jié)作用，并于分娩時(shí)達(dá)到最高峰。糖皮質(zhì)激素可下調(diào)IL-2、IFN-1等Th1類細(xì)胞因子的分泌，因此糖皮質(zhì)激素分泌增高有利于NMOSD恢復(fù)。由于下丘腦是AQP4蛋白高表達(dá)區(qū)域，因此NMOSD患者可以出現(xiàn)特異性下丘腦病灶損傷及激素水平改變。NMOSD妊娠中是否存在HPA軸以及糖皮質(zhì)激素水平變化值得進(jìn)一步研究。
2. 免疫機(jī)制：Th1/Th2細(xì)胞失衡可能在NMOSD妊娠相關(guān)免疫中起重要作用。如前所述，正常妊娠在性激素作用下，母體以Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫為主。研究表明，SLE患者在妊娠期間Th2細(xì)胞因子相對(duì)降低，Th1細(xì)胞因子(如IL-8、INF-1)相對(duì)升高，這可解釋為何部分SLE患者在妊娠期復(fù)發(fā)率不變。自身免疫性疾病在妊娠期可能存在不同的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。目前尚無研究報(bào)道NMOSD患者妊娠期間Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞平衡，以及細(xì)胞因子、趨化因子的變化。
免疫耐受可能參與NMOSD妊娠相關(guān)復(fù)發(fā)。正常妊娠中存在免疫耐受，使得母體與胎兒共存。妊娠中免疫耐受的建立在一定程度上抑制免疫反應(yīng)，使得自身免疫性疾病減輕。因此，NMOSD在妊娠期間復(fù)發(fā)率不增高可能部分與免疫耐受重建相關(guān)，而產(chǎn)后3個(gè)月NMOSD復(fù)發(fā)，可能與產(chǎn)后母體的免疫耐受功能減退有關(guān)。
NMO-IgG抗體可能與妊娠相關(guān)復(fù)發(fā)及流產(chǎn)相關(guān)。盡管目前對(duì)NMO-IgG與NMOSD復(fù)發(fā)及殘疾相關(guān)性仍有爭議，但研究顯示，妊娠期間NMO-IgG增高有導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)及流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，妊娠期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)AQP4抗原表達(dá)上調(diào)，妊娠期間Th2為主的免疫改變也有利于NMO-IgG抗體產(chǎn)生。最近，Saadoun等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，妊娠NMO動(dòng)物模型出現(xiàn)胎盤AQP4功能喪失和胎盤炎癥，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)。其可能機(jī)制為，胎盤滋養(yǎng)層絨毛膜上的AQP4蛋白在妊娠中期表達(dá)增高，母體NMO-lgG與AQP4結(jié)合，導(dǎo)致AQP4破壞和胎盤炎癥，最終引起胎盤壞死，導(dǎo)致胎兒死胎或流產(chǎn)。
3. 神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫相互作用機(jī)制：妊娠期間，母體雌激素和孕激素在維持妊娠的同時(shí)，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用，促使Th0淋巴細(xì)胞發(fā)育為Th2細(xì)胞，體液免疫功能增強(qiáng)，而Th1細(xì)胞及其細(xì)胞因子分泌被抑制，細(xì)胞免疫功能減弱。同時(shí)，胎兒的胎膜分泌IL-10等細(xì)胞因子，后者進(jìn)一步下調(diào)母體細(xì)胞免疫。因此，以體液免疫異常為主的疾病，如SLE和重癥肌無力，在妊娠期間容易復(fù)發(fā)；而以細(xì)胞免疫異常為主的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化，在妊娠期間趨于緩解。因此，妊娠可能影響NMOSD病情，即妊娠可能通過性激素水平變化，增強(qiáng)Th2細(xì)胞免疫及體液免疫而誘發(fā)NMOSD復(fù)發(fā)。
4. 臨床機(jī)制：多數(shù)NMOSD為復(fù)發(fā)病程，目前研究表明非妊娠狀態(tài)下NMOSD復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括：性別(女性)、遺傳因素(HLA基因型)、血清NMO-IgG水平、病灶部位、感染以及免疫相關(guān)治療等。NMOSD妊娠相關(guān)復(fù)發(fā)與妊娠前疾病活動(dòng)情況顯著相關(guān)，有研究顯示，疾病活動(dòng)期及妊娠前1年內(nèi)存在復(fù)發(fā)的患者在妊娠中、后期復(fù)發(fā)率較妊娠前1年內(nèi)無復(fù)發(fā)患者顯著增高；此外，也與妊娠前及妊娠中的治療情況有關(guān)，分娩后6-12個(gè)月接受免疫抑制劑治療可使產(chǎn)后年復(fù)發(fā)率降低，而妊娠期間停用免疫抑制劑治療可增加妊娠期間疾病復(fù)發(fā)。
是否需要在妊娠期間、分娩后使用藥物預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)，目前尚無定論。對(duì)在妊娠前1年疾病發(fā)作頻繁或是在疾病尚未完全緩解情況下妊娠的患者，可選擇在妊娠期間使用小劑量糖皮質(zhì)激素(<15mg>。通常情況下妊娠期間不使用免疫抑制劑，因其對(duì)胎兒有較大致畸風(fēng)險(xiǎn)。最近，有報(bào)道NMOSD患者妊娠期間使用利妥昔單抗治療，最后分娩出健康嬰兒。因此應(yīng)在權(quán)衡其對(duì)孕婦的益處大于胎兒危害后方可使用利妥昔單抗。分娩后可選擇小劑量激素和免疫抑制劑來預(yù)防復(fù)發(fā)，但因免疫抑制劑可分泌到乳汁，所以使用時(shí)不宜哺乳。在妊娠期和哺乳期的患者，如果病情波動(dòng)，選擇人免疫球蛋白治療也是安全有效的。
綜上所述，NMOSD與妊娠相關(guān)性的臨床與機(jī)制研究尚處于起步階段，結(jié)論多來源于小樣本、回顧性分析，一些假設(shè)甚至借鑒于其他免疫性疾病。未來研究需要：(1)前瞻性研究NMOSD患者妊娠中激素、免疫相關(guān)性細(xì)胞因子、趨化因子的變化，尋找妊娠中疾病活動(dòng)的生物指標(biāo)；(2)研究與妊娠復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，尋找降低妊娠復(fù)發(fā)的藥物及措施；(3)研究性激素是否部分通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能，影響NMO發(fā)病及其潛在通路；(4)借鑒多發(fā)性硬化動(dòng)物妊娠模型，通過動(dòng)物模型，探討妊娠中免疫與性激素的相互作用機(jī)制。
中華神經(jīng)科雜志 2016年6月第49卷第6期
作者：黃艷露 邱偉（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科）
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