這一新研究吸引眼球是，提出了T細(xì)胞的“干性”，且用阻斷性藥物與鉀離子能達(dá)到同樣效果，為創(chuàng)造高效、長(zhǎng)效的療法指明道路
《財(cái)經(jīng)》記者 孫愛(ài)民/文 王小/ 編輯
用特殊的T細(xì)胞來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，這項(xiàng)來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士Nicholas Restifo等人的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤所處的高濃度鉀離子環(huán)境，可讓T細(xì)胞保持在一種“干細(xì)胞狀態(tài)”（stem-like state）：保持分裂、自我復(fù)制的能力，再將這些T細(xì)胞在體外擴(kuò)增、重新輸入腫瘤后，便擁有了攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。3月29日，著名科學(xué)期刊《科學(xué)》以封面文章的形式刊發(fā)了這一研究。
美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）在官網(wǎng)援引Nicholas Restifo對(duì)這項(xiàng)研究的展望：“這項(xiàng)研究可以幫助我們了解癌癥免疫療法的運(yùn)行機(jī)制，并可為創(chuàng)造高效、長(zhǎng)效的療法指明道路?！?/p>
免疫治療，已成為繼手術(shù)切除、放療、化療之后，治療癌癥的第四選擇。然而，這種靠激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞的方法，受腫瘤復(fù)雜的微環(huán)境影響，主要“攻擊手”T細(xì)胞往往生命周期短，常常會(huì)“筋疲力盡”、死亡，有時(shí)還會(huì)被“策反”。
這一新研究，輸入了經(jīng)過(guò)鉀離子處理過(guò)的T細(xì)胞的小鼠，雖然在30天后存活率100%，但腫瘤重新變大，“目前只是解決了局部的問(wèn)題，如果把小鼠試驗(yàn)的時(shí)間從50天延長(zhǎng)到3個(gè)月以上，再進(jìn)行對(duì)比研究，或更有價(jià)值”。中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所副所長(zhǎng)萬(wàn)曉春對(duì)接受《財(cái)經(jīng)》記者分析。
在以往的研究與臨床中，經(jīng)過(guò)“教育”后的T細(xì)胞重新輸入患者體內(nèi)，可以攻擊癌細(xì)胞，但其中的作用機(jī)制像一個(gè)黑匣子，人們難以摸清。Restifo的研究，探索出其中的一種可能。
讓T細(xì)胞“重?zé)ㄇ啻骸?/strong>
《科學(xué)》在最新一期封面上，以“T CELL RESCUE”為題推介Restifo等人的研究成果，其中“拯救” （RESCUE）一詞令人醒目。
以CAR-T為代表的過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療，與免疫檢測(cè)點(diǎn)單克隆抗體治療，是目前在臨床上應(yīng)用最多的腫瘤免疫治療手段。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2017年先后批準(zhǔn)了兩項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物也有多款上市。
然而，這兩種明星藥物有時(shí)也對(duì)癌癥束手無(wú)策。以CAR-T為例，全球近30個(gè)研究中心證實(shí)了其治療白血病、淋巴瘤等有效，但遇到實(shí)體瘤會(huì)失靈。原因在難以捉琢磨的人體免疫系統(tǒng)，比如，當(dāng)CAR-T細(xì)胞到達(dá)腫瘤后，免疫系統(tǒng)會(huì)建起“盾牌”，抑制回輸?shù)腡細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞乘機(jī)策反T細(xì)胞，將其變成“幫兇”。
“CAR-T對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的效果為30%－40%，目前對(duì)實(shí)體瘤沒(méi)有更好的效果?！睆氖履[瘤臨床與研究30多年的鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心主任張毅曾對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)。
T細(xì)胞的異常“筋疲力盡”、“離奇死亡”，很長(zhǎng)一段時(shí)間是科學(xué)界的迷，此前科學(xué)家猜測(cè)腫瘤內(nèi)沒(méi)有T細(xì)胞。T細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的簡(jiǎn)稱(chēng)，其通過(guò)淋巴和血液循環(huán)，分布到全身的免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。
而這項(xiàng)最新的研究似可彌補(bǔ)這一缺憾。由癌細(xì)胞釋放的高濃度鉀離子，會(huì)阻斷一種被稱(chēng)作PI3K通路的細(xì)胞信號(hào)通路激活。高濃度的鉀離子毀壞T細(xì)胞的新城代謝和營(yíng)養(yǎng)獲取機(jī)制，致使T細(xì)胞處于一種類(lèi)似饑餓的自噬狀態(tài)。通過(guò)讓T細(xì)胞保持這種狀態(tài)，關(guān)閉其抗癌功能，腫瘤可以避免被攻擊、繼續(xù)生長(zhǎng)。這就解釋了，為何在T細(xì)胞“監(jiān)督”下，癌癥仍能生長(zhǎng)。
Restifo團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種讓T細(xì)胞“殘廢”的鉀離子，如果提高其濃度，可以使得T細(xì)胞處于一種“干細(xì)胞狀態(tài)”：自我復(fù)制、生長(zhǎng)，這種狀態(tài)關(guān)系到其通過(guò)免疫療法消滅癌細(xì)胞的能力。
研究者繼而探索了在高鉀離子下“干細(xì)胞狀態(tài)”T細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用。研究者將處于“干細(xì)胞狀態(tài)”中的T細(xì)胞，從腫瘤中移出體外，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行擴(kuò)增，然后將其重新輸入體內(nèi)。
奇跡發(fā)生了，這些“干細(xì)胞狀態(tài)”的T細(xì)胞可以攻擊腫瘤細(xì)胞了。
在黑色素瘤小鼠體內(nèi)的試驗(yàn)顯示，與正常鉀離子濃度環(huán)境中生長(zhǎng)的T細(xì)胞相比，前者在攻擊癌細(xì)胞方面表現(xiàn)更為優(yōu)越：未接受任何T細(xì)胞輸注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T細(xì)胞輸注的小鼠活得久一些，但在30多天后，死亡率接近80%。相比之下，輸入了在實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)過(guò)鉀離子影響的T細(xì)胞的小鼠，在30多天后存活率高達(dá)100%。
“這些‘干細(xì)胞狀態(tài)’的T細(xì)胞，或許可以讓過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法更加成功?！盧estifo說(shuō)。
此外，研究者發(fā)現(xiàn)可以利用特殊藥物營(yíng)造高鉀離子的環(huán)境，同樣可以提高T細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。研究人員通過(guò)直擊這條通路里的關(guān)鍵酶，一種叫做2-HC的分子也可以提高T細(xì)胞的抗癌效果。
這意味著這種藥物具有誘導(dǎo)T細(xì)胞呈現(xiàn)干細(xì)胞特性，或許可以提高腫瘤免疫療法的效率。Restifo說(shuō)：“下一步將對(duì)新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)?！?/p>
抗癌靈丹？下結(jié)論還為時(shí)過(guò)早
事實(shí)上，對(duì)于癌癥，醫(yī)學(xué)界還沒(méi)有靈丹妙藥。此次最新研究，或可催生更為有效的抗癌新藥。
“對(duì)付癌癥，就像修理一間四面透風(fēng)的房子，堵了一面，其他仍難修復(fù)?！比f(wàn)曉春介紹，腫瘤患者的基因組處于一種破壞、不穩(wěn)定的狀態(tài)。一些陰性復(fù)發(fā)的癌癥患者，研究者把其CD19全部打掉，復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)變成CD22、CD20等。
從T細(xì)胞的離子通道尋找解決問(wèn)題之策，此前已經(jīng)不少科學(xué)家瞄準(zhǔn)這一路徑。在萬(wàn)曉春看來(lái)，通過(guò)離子通道改變T細(xì)胞的習(xí)性、用藥物阻斷，是TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）的一種延伸。
美國(guó)NCI科學(xué)家Steven A. Rosenberg曾經(jīng)提出，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行“教育”的概念，把腫瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞提出來(lái)，進(jìn)行培養(yǎng)，再輸回?！癛estifo的研究仍屬Rosenberg‘教育’的范疇，只不過(guò)是將‘教育’細(xì)化到鉀離子通道上了”。萬(wàn)曉春說(shuō)。
Restifo的小鼠試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，輸入了經(jīng)過(guò)鉀離子“教育”過(guò)后T細(xì)胞的小鼠，在30天的試驗(yàn)期內(nèi)存活率為100%，但是腫瘤面積從第25天開(kāi)始快速恢復(fù)。此前一直快速縮小的腫瘤，在第30多天時(shí)，大小幾乎恢復(fù)到試驗(yàn)初期的面積。
“這說(shuō)明這種方法并非萬(wàn)能的，目前的試驗(yàn)是不是只對(duì)一部分小鼠起作用，還不清楚。”萬(wàn)曉春告訴《財(cái)經(jīng)》記者，Restifo的研究比較吸引眼球的地方，在于提出了T細(xì)胞的“干性”；用阻斷性藥物與鉀離子能達(dá)到同樣的效果，在機(jī)制上做了新的探索，“這種嘗試值得肯定，實(shí)體瘤更加復(fù)雜，不同的腫瘤效果也不一樣，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)過(guò)早”。
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