包括病史采集、疾病臨床診斷、遺傳類型判斷和基因診斷。除了地中海貧血等一些在區(qū)域內(nèi)高發(fā)的疾病外，單基因病大多是一些罕見病。因此，疾病的臨床診斷常常要依賴于?？漆t(yī)師。如假性肥大型肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥的診斷是由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師做出，視網(wǎng)膜色素變性的診斷是由眼科醫(yī)師做出。明確疾病臨床診斷后，遺傳咨詢醫(yī)師要了解病史和家族史，繪出系譜圖，分析疾病的遺傳規(guī)律，判斷疾病的遺傳類型，選擇適當(dāng)?shù)幕蛟\斷方法，盡可能做出疾病的基因診斷。
單基因病遺傳咨詢的內(nèi)容包括解釋疾病的診斷、臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度、是否有有效的治療方法和途徑、疾病的病因、再次妊娠發(fā)生疾病的風(fēng)險或成年起病及癥狀出現(xiàn)前遺傳病的發(fā)病風(fēng)險、針對風(fēng)險相關(guān)的預(yù)防措施、介紹相關(guān)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社會團(tuán)體。協(xié)助咨詢者進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療，如產(chǎn)前診斷、選擇性終止妊娠手術(shù)、產(chǎn)前監(jiān)測、圍產(chǎn)期手術(shù)等。在咨詢過程中，要了解咨詢者的相關(guān)背景及需求，盡可能幫助咨詢者做出對其本人和家庭最有利的選擇。同時還要關(guān)注咨詢者的心理反應(yīng)，盡可能地對其進(jìn)行心理安慰。
遺傳咨詢的一般原則適合于單基因病的遺傳咨詢。遺傳咨詢中的有利于原則（有利于咨詢者及其家庭）、尊重自主性原則、平等原則、教育咨詢者原則、非直接的遺傳咨詢原則、尊重咨詢者隱私原則、知情選擇和知情同意原則、咨詢中關(guān)注咨詢者的情感、社會、宗教、文化、心理因素這些原則適合于單基因病的遺傳咨詢。需要強(qiáng)調(diào)的是，在咨詢中，要充分教育咨詢者，使其真正理解他（她）的狀況，了解所有干預(yù)措施的目的、意義、局限性，只有這樣，才能做出對其最有利的選擇。另外，在咨詢中，認(rèn)識到對于同一疾病而背景不同的人，可以有不同的選擇。
遺傳異質(zhì)性包括二類，一類是基因座異質(zhì)性，另一類是等位基因異質(zhì)性。所謂基因座異質(zhì)性，是指一個遺傳性狀是由多個基因決定。如先天性非綜合征性耳聾，目前已知有100多個基因與其相關(guān)；又如白化病，目前已知有5個基因與其發(fā)生相關(guān)?；蜃愘|(zhì)性的臨床意義在于同患某種常染色體隱性遺傳?。ㄈ缍@）的夫婦，如果他們各自的致病基因不同，那么，他們的后代將都是某種疾病的致病基因攜帶者，但都不是患者。另一層意義是，因為疾病的發(fā)生和多個基因有關(guān)，因此，不能僅檢查了其中的幾個基因未見異常，而否定疾病是遺傳的可能性。等位基因異質(zhì)性是指致病基因的突變可以是在單個基因的多個位點(diǎn)及可以存在多種突變類型。如β-地中海貧血的基因突變目前已發(fā)現(xiàn)有200多種突變類型，即在血紅蛋白β-鏈的基因上，已發(fā)現(xiàn)200多種突變可以導(dǎo)致β-地中海貧血。了解遺傳病等位基因異質(zhì)性的意義是我們選擇基因診斷技術(shù)時，從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，我們會優(yōu)先選擇突變頻率高的位點(diǎn)（突變熱點(diǎn)）進(jìn)行檢測，但如果檢測結(jié)果是陰性的話，我們要考慮到存在罕見位點(diǎn)突變的問題。
所謂基因頻率是指某個基因型在群體中所占的比例?；蝾l率數(shù)據(jù)來源于群體調(diào)查。在遺傳咨詢過程中，我們必須了解某項突變基因型在該疾病中所占的比例。已知50%的常染色體隱形遺傳的非綜合征性耳聾患者的致病基因是GJB2（耳聾相關(guān)基因）或GJB6（耳聾相關(guān)基因），如果我們做了GJB2和GJB6的基因測序，我們只能說其涵蓋了50%的基因頻率。如果檢測結(jié)果陽性，說明是遺傳性的，如檢測結(jié)果陰性，則不能否認(rèn)是遺傳性的。
基因診斷結(jié)果的判斷是依賴以往的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。通常，基因診斷結(jié)果有：未見異常、異常、基因多態(tài)現(xiàn)象和結(jié)果異常但意義不明確。未見異常，僅僅是指檢測范圍內(nèi)未見異常，不包括檢測范圍外的情況?；蚨鄳B(tài)現(xiàn)象是指檢測結(jié)果異常，但這是一種正常變異，和致病性無關(guān)。結(jié)果異常但意義不明確是指未見以往的報道，只能從突變的位置和性質(zhì)判斷突變的意義。這時的遺傳咨詢要慎重。
從理論上說，所有的單基因病都可以進(jìn)行基因診斷。但實際上，從經(jīng)濟(jì)、技術(shù)和時間上考慮，很多單基因病不能進(jìn)行基因診斷。作為遺傳咨詢醫(yī)生，應(yīng)盡可能地幫助咨詢者聯(lián)系可以進(jìn)行相關(guān)基因診斷的機(jī)構(gòu)。同時，對于不能進(jìn)行基因診斷的單基因病，應(yīng)告知風(fēng)險。對于可以于產(chǎn)前應(yīng)用超聲或磁共振技術(shù)進(jìn)行診斷的單基因病如先天性骨骼發(fā)育不全，可以于孕期盡早進(jìn)行相關(guān)檢查。對于異常胎兒，應(yīng)盡可能留下樣本，進(jìn)行基因診斷，為下次妊娠做好準(zhǔn)備。
遺傳咨詢的目的是幫助咨詢者了解自身或家庭遺傳方面的問題及應(yīng)對問題的對策，讓咨詢者自己做出對其個人和家庭最有利的選擇。在咨詢中，有利于咨詢者及家庭是終極目標(biāo)。
一些遺傳病是出生后一段時間才表現(xiàn)出來。如Huntington舞蹈病，是中年以后才發(fā)病。對于高風(fēng)險者，如果給予盡早檢查，可以在發(fā)病前就知道是否發(fā)病。這對患者心理是個不良影響。如果是兒童，可能還會受到家庭的不公平對待，但是，在他（她）們生育孩子前進(jìn)行診斷，可以避免患兒出生，這又是很有利的事情。對于兒童的遺傳病檢查，應(yīng)遵循保護(hù)兒童的利益最大化原則。
單基因病的產(chǎn)前診斷和終止妊娠問題 多數(shù)時候，產(chǎn)前診斷的目的是在產(chǎn)前診斷出患有嚴(yán)重的致死、致殘、致愚性疾病的胎兒并實行終止妊娠。而哪些單基因遺傳病的胎兒應(yīng)該終止妊娠，哪些應(yīng)該保留，沒有定論。單基因遺傳病從其對個體生存的影響看可分為輕度影響、中度影響和重度影響。多指、掌趾角化病對個體影響應(yīng)該是輕度的；耳聾、中間型地中海貧血應(yīng)該是中度的，重型β-地中海貧血、致死性骨發(fā)育不全應(yīng)該是重度的。對于重度影響的單基因病，應(yīng)該進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對診斷出的患胎，應(yīng)該建議終止妊娠；對于中度影響的單基因病，應(yīng)向咨詢者進(jìn)行詳細(xì)的解釋，由其做出知情選擇；對于輕度影響的單基因病，從尊重胎兒生命的角度出發(fā)，是不必要做產(chǎn)前診斷及不應(yīng)該終止妊娠的。但是，有一些所謂的輕度影響的單基因病，如外胚層發(fā)育不良、斑駁病，雖然只有皮膚和毛發(fā)的改變，不影響個體的生存，但很多患者覺得自己與眾不同，并且從小到大都受到歧視，很痛苦，不希望生出和自己一樣的后代，堅決要求產(chǎn)前診斷。對于這些咨詢者，筆者認(rèn)為，為了盡可能不違背倫理原則，對這些家庭可選擇孕早期產(chǎn)前診斷或植入前產(chǎn)前診斷。對于孕中期和晚期就應(yīng)該從胎兒的利益考慮，不做產(chǎn)前診斷及終止妊娠。
美國、澳大利亞等國出于宗教和人道的考慮，限定允許終止妊娠的時間是24孕周前。24孕周后的胎兒被認(rèn)為是有生機(jī)兒，國內(nèi)沒有此限定。單基因病再發(fā)風(fēng)險高（25%～50%），盡早產(chǎn)前診斷，對孕婦的心理和身體影響會小些。從胎兒角度考慮，也應(yīng)該是盡早診斷更人道。特別是對于中度影響及輕度的單基因病，更是有必要盡早進(jìn)行產(chǎn)前診斷或行植入前診斷。
單基因病由于其病種多、病例少，很多單基因病的基因診斷都需花費(fèi)較長的時間。因此，一經(jīng)懷疑是某種單基因病，就應(yīng)該盡早進(jìn)行基因診斷。只有先證者、先證者父母的基因診斷做出后，才能對胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。只有在孕前完成了這些基因診斷，才有可能于孕后盡早進(jìn)行產(chǎn)前診斷。筆者曾接受過一例耳聾的產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。該夫婦生有一耳聾患兒，已做耳蝸移植，可以基本正常的聽、說。患兒是GJB2基因的純合突變。由于該夫婦比較晚才做產(chǎn)前診斷，孕28周時產(chǎn)前診斷結(jié)果提示胎兒為GJB2基因的純合突變，與先證者一致。最后該夫婦選擇了保留胎兒。單基因病的產(chǎn)前診斷，應(yīng)盡可能于孕11～13周做絨毛活檢，其安全性不亞于羊膜腔穿刺術(shù)。
有些夫婦一方為常染色體隱性遺傳病攜帶者的孕婦及家人要求進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對此應(yīng)該拒絕。因為這種情況他們不會生出重型遺傳病的患兒，最多只是生出攜帶者，而攜帶者狀況是不影響個體生存的。從尊重胎兒及保護(hù)孕婦的角度出發(fā)，應(yīng)該予以拒絕。
腫瘤基因攜帶者的產(chǎn)前診斷應(yīng)用問題、植入前遺傳病診斷應(yīng)用問題、二代測序技術(shù)檢測單基因病應(yīng)用問題及母親血游離DNA產(chǎn)前診斷胎兒遺傳病應(yīng)用問題都存在很多倫理方面的爭議，對于這些技術(shù)的應(yīng)用，應(yīng)該遵循倫理原則，做到充分知情同意和知情選擇。
單基因病的遺傳咨詢要求咨詢醫(yī)師全面了解疾病的病因、疾病有關(guān)的致病基因和基因型、目前的基因檢測水平、基因檢測結(jié)果的意義和局限性，遵守遺傳咨詢準(zhǔn)則，詳細(xì)向咨詢者進(jìn)行咨詢，幫助咨詢者做出對其本人及家庭最有利的選擇。
（參考文獻(xiàn)略）
本文作者：潘小英，曾曉華，唐斌
