[治療實(shí)例]奧希替尼帶來(lái)靶向藥物輪換新希望

大部分EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者（non-smallcelllungcancer，NSCLC）使用表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）可以取得比較好的治療效果。

但使用一代或二代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼1~2年后通常會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，產(chǎn)生獲得性耐藥。其中，EGFR T790M突變以及MET擴(kuò)增是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。2015年11月，第三代EGFR TKI奧希替尼（AZD9291）已被FDA批準(zhǔn)用于EGFR基因選擇性抑制EGFR敏感突變（19外顯子缺失、L858R突變）和T790M耐藥突變的非小細(xì)胞肺腺癌。

圖1 第一代EGFR-TKI獲得性抗性分子機(jī)制患者病例

患者病例

報(bào)道一例MET擴(kuò)增導(dǎo)致奧希替尼(AZD9291)出現(xiàn)耐藥后使用克唑替尼使NSCLC病情得到緩解的病例。

病人是一位73歲IV期肺腺癌的女性患者，她在日常生活中從不吸煙，使用厄洛替尼治療14個(gè)月，聯(lián)合卡鉑/培美曲塞2個(gè)周期，卡鉑/吉西他濱2個(gè)周期，阿法替尼治療10個(gè)月。

當(dāng)出現(xiàn)T790M耐藥導(dǎo)致耐藥后進(jìn)入奧希替尼（AZD9291）實(shí)驗(yàn)組，并且得到了9個(gè)月的緩解。在使用奧希替尼（AZD9291）病情再次發(fā)生進(jìn)展時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新增MET擴(kuò)增的情況，同時(shí)T790M變異頻率[1]從21%降低至3%。

圖2使用奧希替尼（AZD9291）出現(xiàn)了MET擴(kuò)增

當(dāng)病情再次進(jìn)展后，病人未使用化療藥物而選擇再次使用了第一代EGFR-TKI厄洛替尼（特羅凱），病情緩解了2個(gè)月，隨后再次進(jìn)展，于是使用了克唑替尼，在14天內(nèi)病情得到了明顯改善（降低呼吸急促情況），下圖為CT掃描后發(fā)現(xiàn)使用克唑替尼后右肺部腫塊情況。

單獨(dú)使用克唑替尼6周后，病人由于下肢水腫和不良反應(yīng)只好控制克唑替尼的使用量，當(dāng)下肢水腫情況稍稍緩解后，重新開(kāi)始使用奧希替尼(AZD9291)聯(lián)合克唑替尼治療1周，但最終還是由于呼吸急促以及疲勞而去世了。