在過去的幾十年中，心腦血管藥物治療領(lǐng)域最重大的進(jìn)展之一就是他汀類藥物。他汀治療以降低低密度脂蛋白（LDL-c）為靶目標(biāo)，從而降低心腦血管事件的風(fēng)險，已成為心腦血管疾病一級預(yù)防和二級預(yù)防的重要一線藥物。它的有效性得到了眾多臨床試驗證據(jù)的支持。但即使各種指南都推薦使用他汀治療使血脂達(dá)標(biāo)從而降低心腦血管疾病的風(fēng)險，仍然有許多血脂未達(dá)標(biāo)患者或者急性冠脈綜合征的患者沒有堅持他汀治療。主要的原因之一就是不論臨床醫(yī)生還是患者都對長期使用他汀的安全性存在擔(dān)憂，這種擔(dān)憂尤其表現(xiàn)在老年患者的治療上。早期的研究多是對他汀短期使用安全性的評價，隨著越來越多患者長期使用他汀，他汀長期使用的安全性也有了越來越多的證據(jù)。
肝臟不良反應(yīng)
血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高是他汀臨床使用中最常見的不良反應(yīng)。有研究認(rèn)為ALT升高可能是肝臟膽固醇合成受抑制、血膽固醇水平降低的反應(yīng)，也可能和他汀類藥物引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡相關(guān)。目前研究沒有發(fā)現(xiàn)他汀治療會明顯增加肝功能異常發(fā)生率，對基礎(chǔ)肝功能異常的患者，他汀治療甚至可能改善肝功能。發(fā)表于柳葉刀雜志的GREACE研究入組1600例冠心病患者，隨訪3年。437例非酒精性脂肪肝造成輕度肝功能異常的患者中，阿托伐他汀治療組相比對照組，心血管事件風(fēng)險降低達(dá)68％。肝功正常的770例患者，他汀治療組心血管事件發(fā)生率為14％，對照組為23％，他汀治療降低相對風(fēng)險為39％。相較之下，肝功異?；颊弑雀喂φ；颊呓邮芩≈委煫@益更大。與此同時，非酒精性脂肪肝患者治療組肝酶降低，而對照組肝酶繼續(xù)升高。
研究認(rèn)為：非酒精性脂肪肝肝功異常的冠心病患者，他汀治療對于降低心血管事件風(fēng)險和改善肝功能，都有明確獲益，沒有證據(jù)表明基礎(chǔ)肝功能異常接受他汀治療存在額外高風(fēng)險。其他的長期研究目前都未發(fā)現(xiàn)隨著他汀治療時間的延長，肝功能異常的發(fā)生率顯著變化或升高。因此目前沒有證據(jù)表明他汀長期治療會對肝臟產(chǎn)生額外風(fēng)險。
骨骼肌不良反應(yīng)
他汀類藥物引起骨骼肌不良反應(yīng)的可能機(jī)制之一是抑制HMG-CoA還原酶，阻斷體內(nèi)CoQ10生成，引起細(xì)胞能量代謝異常，使得骨骼肌細(xì)胞膜完整性破壞，導(dǎo)致肌肉癥狀和肌酶升高。因為肌酶異常的發(fā)生率很低，所以早期的研究或指南都認(rèn)為無需因此影響臨床他汀類藥物的使用。但后來的研究和其他的臨床試驗及觀察研究陸續(xù)觀察到大劑量他汀治療（例如辛伐他汀每日80mg）可能增加肌肉損傷的發(fā)生率，導(dǎo)致10-15％的患者發(fā)生肌損。因此2011年下半年，美國食品藥品管理局（FDA）連續(xù)發(fā)布了兩條安全通告，提醒公眾關(guān)注他汀造成的肌肉問題。同時FDA估計長期服用他汀的人群中，可能有1％～5％的人發(fā)生肌肉不良反應(yīng)。但同時發(fā)布的建議并未要求減少他汀類藥物的使用，而是建議醫(yī)生和患者本身更加警惕肌肉癥狀的早期表現(xiàn)，尤其在使用大劑量他汀治療時關(guān)注這種潛在風(fēng)險。
“他汀長期治療會增加癌癥發(fā)生率”是對他汀長期用藥最大的擔(dān)憂。這個觀點始于上世紀(jì)的幾個隊列研究，尤其是2005年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項觀察性研究認(rèn)為，持續(xù)5年以上的他汀類藥物治療將使結(jié)腸癌發(fā)生率升高50％，從而認(rèn)為長期使用他汀類藥物可能增加癌癥發(fā)生率。然而，這些隊列研究均為觀察性研究，非隨機(jī)設(shè)計存在的各種混雜因素可能和癌癥風(fēng)險升高相關(guān)。并且支持這個觀點的可能機(jī)制，即他汀類藥物的直接致癌作用在動物實驗中未觀察到，因此這個觀點有待更多的試驗確認(rèn)核實。
目前的證據(jù)表明，長期他汀治療能夠顯著降低心血管事件的風(fēng)險，并且在停止他汀用藥后，治療后效應(yīng)持續(xù)存在，患者會持續(xù)獲益，這進(jìn)一步肯定了他汀的療效。但不論是臨床醫(yī)生還是患者，都存在對他汀類藥物長期使用安全性的擔(dān)憂，這種擔(dān)憂最根本的來源可能是認(rèn)為他汀改變了體內(nèi)代謝內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，建立了一個新的穩(wěn)態(tài)并長期維持。這種新的穩(wěn)態(tài)是人為建立的，是否會存在目前我們難以發(fā)現(xiàn)的旁效應(yīng)？微小的旁效應(yīng)經(jīng)年累積后，是否會增加心血管事件的風(fēng)險或?qū)е虏涣嫉呐R床結(jié)局？這種擔(dān)憂是合理的，也是需要去進(jìn)一步確認(rèn)的。
