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IgG的Fc段具有重要生物學(xué)功能，通過與FcRn結(jié)合延長半衰期，通過與FcR接合發(fā)揮ADCC、ADCP、CDC作用。

起初單克隆抗體（mAb）的制備過程中，為避免額外效應(yīng)影響腫瘤治療效果，會(huì)通過突變或修飾抑制Fc與FcRn結(jié)合，將Fc僅作為IgG的骨架。

三款抗PD-L1藥Fc支架對(duì)比

目前有三款獲批抗PD-L1藥物：

Avelumab：野生型Fc支架。

Atezolizumab：使用丙氨酸（Ala）取代每條重鏈上CH2區(qū)的第298位天冬酰胺（Asn），使抗體失去能夠結(jié)合FcγRn的N-寡糖，而阻止ADCC效應(yīng)。

Durvalumab：在恒定區(qū)引入三個(gè)點(diǎn)突變（L234F/L235F/P331S），減少與C1q和FcγR結(jié)合，降低ADCC和CDC作用。

但FcγR信號(hào)激活或者抑制都會(huì)影響mAb治療效果，制備能夠放大治療效果的Fc段，而不是采取保守策略才是藥物優(yōu)化的真正方向。

Avelumab的突變支架

最近，發(fā)表在《Science immunology》一篇文章中，研究人員將Atezolizumab和Avelumab的Fc段互換后（Atezolizumab換成野生型，Avelumab換成N297A去糖基突變型），發(fā)現(xiàn)更換骨架后并沒有影響腫瘤治療效果，甚至未對(duì)TME中各類免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

這說明Fc-FcγR信號(hào)未影響藥物治療效果。

在FcγR家族中，FcγRⅡB是唯一的抑制性受體，在被發(fā)現(xiàn)最初就被定義為免疫檢查點(diǎn)，其SNP突變與多種自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)。

于是他們認(rèn)為抑制性FcγRⅡB可能是造成這個(gè)結(jié)果的原因。（小鼠，人類Merkel、腎細(xì)胞癌患者中FcγRⅡB均高水平表達(dá)）

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

接著他們將Avelumab與抗huFcγRⅡB抗體聯(lián)合使用，在小鼠模型中觀察到比單一療法更強(qiáng)的治療效果，由此確定了FcγRⅡB的抑制作用。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

然后他們使用無核心區(qū)域巖藻糖基化的Fc段位生成FcγR親和力改良版Avelumab（aFuc-IgG1），特異性增強(qiáng)了與FcγRⅢA/B的結(jié)合能力，在小鼠模型中以FcγR依賴性的方式增強(qiáng)了抗腫瘤效果。

1號(hào)顏色：非巖藻糖基化糖型

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

而且，觀察到改良版Avelumab在FcγR KO小鼠中的抗腫瘤效果并無改變，進(jìn)一步說明FcγR信號(hào)對(duì)增強(qiáng)抗腫瘤效果的重要性。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005. 

改良版Avelumab影響TME

改良版Avelumab同時(shí)會(huì)改變TME中免疫細(xì)胞數(shù)量，間接影響抗腫瘤效果。

T細(xì)胞：TME中數(shù)量增加，淋巴結(jié)中數(shù)量減少。

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eadd8005.