血管炎癥是動脈粥樣硬化的一個重要組成部分，可能會導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和臨床心血管事件（包括缺血性中風(fēng)和心肌梗塞）。盡管進(jìn)行了幾十年的研究，導(dǎo)致這些過程的免疫機(jī)制在很大程度上仍未得到解決。此外，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都依賴于動物模型，這些模型不能充分地再現(xiàn)人體的免疫環(huán)境，且缺乏自發(fā)的斑塊破裂。
10月7日，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Medicine 上發(fā)表文章表明，心臟病和中風(fēng)患者的動脈粥樣硬化斑塊中含有大量的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞。研究提供了人類動脈粥樣硬化的第一個免疫圖譜，并指出對于患有潛在心血管疾病的癌癥患者，PD1抑制劑的使用可能增加心血管疾病風(fēng)險 [1]。
長期以來，一直有人提議通過靶向炎癥來降低患者的心血管風(fēng)險，卡那津單抗抗炎性血栓轉(zhuǎn)歸的研究（CANTOS）近期結(jié)果也支持這種方法的有效性。然而，IL-1β抑制僅輕微地（約15%）減少心肌梗死后患者的心血管事件，留下較高殘余的心血管風(fēng)險。此外，測試低劑量甲氨蝶呤減輕心血管炎癥試驗的失敗表明，廣泛的抗炎治療對減少心血管事件無效。總之，這些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)心血管疾病的免疫調(diào)節(jié)治療必須針對特定的免疫失調(diào)。
領(lǐng)導(dǎo)這項研究的 Chiara Giannarelli 教授說：“這是第一項旨在建立人類動脈粥樣硬化單細(xì)胞免疫圖譜的研究。通過分析血液和動脈粥樣硬化斑塊中的單個細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)了與心血管事件相關(guān)斑塊中新的炎癥變化。T細(xì)胞——一種已知的抗感染和抗癌的細(xì)胞，在驅(qū)動動脈粥樣硬化性心血管疾病中可能有一個意想不到的重要作用。探索人類動脈粥樣硬化中T細(xì)胞的多樣性可能會在未來帶來新療法?！?/span>
為了繪制動脈粥樣硬化病變的免疫微環(huán)境圖，鑒定血液的反應(yīng)變化并確定與心血管事件相關(guān)的細(xì)胞特異性改變，研究人員結(jié)合質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（CyTOF，可利用單樣本同時檢測幾十種細(xì)胞表面和內(nèi)部的生物標(biāo)志物表達(dá)情況）、轉(zhuǎn)錄組和抗原表位細(xì)胞索引（CITE-seq，通過轉(zhuǎn)錄組/信使RNA測序，能同時測量單細(xì)胞表面成千上萬個表面蛋白標(biāo)記物）以及單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq，使不同細(xì)胞類型得以精細(xì)區(qū)分）技術(shù)研究了46名在西奈山醫(yī)院接受頸動脈手術(shù)的患者（包括男女，平均年齡72歲，其中40%的患者最近有過中風(fēng)）。
他們分析了手術(shù)中去除的動脈粥樣硬化斑塊和患者的血液免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)所有主要的免疫細(xì)胞都在斑塊中被鑒定出來，如巨噬細(xì)胞、CD8+效應(yīng)記憶性（EM）T細(xì)胞、CD4+EM T細(xì)胞和CD4?CD8?T細(xì)胞。其中CD4和CD8 T細(xì)胞組合在患者斑塊和血液中是最豐富的（約65%），后者在斑塊中相對于在血液中更為豐富。
而如預(yù)期的那樣，CD14+單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）、B細(xì)胞和CD4+CD8+T細(xì)胞則在血液中更豐富。
（圖片來源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）
細(xì)胞集群之間的相互作用（圖片來源：Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4）
在接下來的進(jìn)一步分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群以不同的形式浸潤斑塊：一些是高度活躍或炎癥性的；一些是分化和對斑塊環(huán)境高度特異性的；還有一些亞群被耗盡（這意味著它們逐漸失去殺死疾病細(xì)胞的能力）并表達(dá)高水平的PD1，這是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子也是T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物。
“這些發(fā)現(xiàn)表明PD1抑制劑，一種用于癌癥中使T細(xì)胞對抗腫瘤的突破性療法，也可能激活斑塊中耗竭的T細(xì)胞。這可能會增加斑塊炎癥及患者心血管事件的風(fēng)險?！盋hiara Giannarelli 教授說道。
總結(jié)來說，這項研究提供了動脈粥樣硬化患者斑塊和血液的單細(xì)胞免疫圖譜，確定了斑塊T細(xì)胞的獨(dú)特差異和高度特異化功能。T細(xì)胞不僅在斑塊中顯著富集，而且與血液中的相應(yīng)T細(xì)胞相比，它們更活躍、分化和耗竭。
該研究可以幫助科學(xué)家及醫(yī)生更好地了解免疫系統(tǒng)是如何導(dǎo)致心血管疾病和并發(fā)癥的，并有助于開發(fā)針對特定免疫細(xì)胞的藥物，以預(yù)防和治療相關(guān)的心血管事件。
推薦閱讀：高血壓，沉默的殺手，炎癥反應(yīng)是幫兇 | Science子刊
小結(jié)
新靶點(diǎn)
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3軸 | 628個靶點(diǎn) | CA19-9
新療法
雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動劑 | 神奇膠囊| CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 | 調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細(xì)胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細(xì)胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細(xì)菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 納米顆粒
新機(jī)制
PD-1抗體與腸道菌群 | 細(xì)菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進(jìn)腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細(xì)胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級細(xì)菌毒力開關(guān)
流行病學(xué)
腦卒中 | 炎癥性腸病 | 兒童癌癥 | 淋巴瘤和骨髓瘤 | 胃癌 | 多發(fā)性硬化 | 中國前十大死因 | 高血壓
點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
