下面具體討論不同臨床指南在irAE管理上的相同與不同之處。

  皮膚不良反應(yīng)  

皮膚毒性是最常見的irAE，可影響50%的患者，其中大多數(shù)癥狀較輕。比較常見的癥狀有瘙癢、皮疹、皮炎和大皰性皮炎。嚴(yán)重的皮膚毒性有史蒂芬斯-強(qiáng)森癥候群（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。

• 對于輕度皮疹/炎癥性皮炎，NCCN，ASCO，ESMO和SITC指南都建議局部使用激素，口服抗組胺藥和局部涂抹潤膚霜來治療。

• 1級皮炎患者應(yīng)繼續(xù)免疫治療。
• 對于2級皮炎，ESMO和SITC建議繼續(xù)免疫治療并加用抗組胺藥，局部激素和潤膚霜，而NCCN和ASCO則建議臨床醫(yī)生考慮在暫停免疫治療的同時(shí)開始使用高劑量全身性激素。這些患者需要轉(zhuǎn)診到皮膚科。
• 出現(xiàn)3級或4級皮炎的患者，需要立即停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑并用高劑量全身性激素治療，直至嚴(yán)重程度小于或等于1級，此時(shí)可考慮再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

• 關(guān)于瘙癢癥，NCCN和SITC的處理建議與皮疹/炎癥性皮炎類似。對于3級瘙癢癥，加用GABA激動(dòng)劑（例如，普瑞巴林或加巴噴?。┛赡苡杏?。

• 對于1級大皰性皮炎，NCCN指南建議暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并局部使用強(qiáng)效激素來治療，而ASCO指南建議在繼續(xù)治療的同時(shí)給予局部傷口護(hù)理。

• 對于2級及以上大皰性皮炎，NCCN和ASCO指南都建議大劑量口服或靜脈注射激素，停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，同時(shí)給予傷口護(hù)理和外用激素治療。

嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)如SJS和TEN可能是致命的，指南一致的建議是住院進(jìn)行高劑量糖皮質(zhì)激素激素治療，并永久性停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

  胃腸道不良反應(yīng)  

胃腸道irAE分為三大類：結(jié)腸炎，肝炎和胰腺炎。

結(jié)腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉，可影響多達(dá)44%的患者。

• 對于1級結(jié)腸炎，所有指南建議密切監(jiān)測和改變飲食和繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療?？梢允褂寐暹叨“?，但需要排除其他原因，如艱難梭菌感染。
• 對于2級結(jié)腸炎，通常建議暫停免疫治療并給予高劑量全身性糖皮質(zhì)激素。對于2級結(jié)腸炎和糞便培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，建議向胃腸道疾病醫(yī)生咨詢。
• 3級或以上結(jié)腸炎，需要住院治療，并應(yīng)考慮加用免疫抑制劑如英夫利昔單抗。

• 1級肝炎應(yīng)注意監(jiān)測，所有指南建議繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
• 對于2級或以上肝炎的患者，應(yīng)停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并給予高劑量糖皮質(zhì)激素。如果3天后沒有改善（即激素難治性），應(yīng)考慮霉酚酸酯。需要注意的是，出現(xiàn)肝炎不良反應(yīng)，不能使用英夫利昔單抗，因?yàn)樗c肝毒性有關(guān)。

• 對于4級肝炎，建議永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，患者應(yīng)住院接受治療。

• 2級胰腺炎，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行免疫治療，并給予低劑量糖皮質(zhì)激素治療。
• 對于3級或以上胰腺炎，應(yīng)永久停止免疫治療并給予中等劑量的糖皮質(zhì)激素。

• 對于2-4級胰腺炎，可考慮加用霉酚酸酯進(jìn)行免疫抑制。

  內(nèi)分泌不良反應(yīng)  

• 1級高血糖患者（空腹血糖＜200 mg / dL）和/或2型糖尿病患者，如果提示糖尿病酮癥酸中毒的程度較低，可根據(jù)需要繼續(xù)進(jìn)行免疫治療，同時(shí)監(jiān)測血糖和飲食或生活方式的改變。

• 如果高血糖伴空腹血糖＞ 200 mg / dL或隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，或有2型糖尿病病史伴空腹/隨機(jī)血糖＞ 250 mg / dL，則應(yīng)考慮暫停免疫治療，直至高血糖被控制。

• 輕度高血糖，可口服治療或胰島素治療；但3級或4級高血糖，應(yīng)給予胰島素治療。對3-4級高血糖，ESMO指南還建議住院治療。

• 一般而言，對于1級或無癥狀的甲減可以繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。
• 對于2級甲減，鑒于不同指南在是否進(jìn)行免疫治療方面存在分歧，應(yīng)基于特定的患者情況來處理。

• 對于3-4級事件，應(yīng)暫停免疫治療，直至癥狀消失。

• 對于1級甲亢，ASCO和SITC建議繼續(xù)免疫治療以及根據(jù)需要對β受體阻滯劑進(jìn)行對癥治療，而ESMO建議暫停治療，待無癥狀時(shí)重新開始免疫治療。

• 對于2-4級甲亢，所有指南都建議暫停治療，直至癥狀恢復(fù)到基線，同時(shí)給予β受體阻滯劑用于支持治療。監(jiān)測應(yīng)包括每4-6周的甲狀腺功能檢查，直至恢復(fù)。如果TSH> 10，這可能提示甲減疾病進(jìn)展，需要給予甲狀腺替代治療。

• 糖皮質(zhì)激素給藥的建議因指南而異：NCCN建議對1級癥狀給予糖皮質(zhì)激素治療，ASCO則建議對2級癥狀進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，而ESMO建議對持續(xù)超過14天或持續(xù)3天并惡化的2級癥狀進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療。
• 對于3-4級癥狀，如果在開始糖皮質(zhì)激素治療后的72小時(shí)內(nèi)沒有得到改善，建議開始使用英夫利昔單抗，霉酚酸酯或他克莫司。
  
  

  肺部不良反應(yīng)  

• 2級肺炎應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素和經(jīng)驗(yàn)性抗生素（NCCN，ASCO和ESMO）治療。對于2級肺炎，SITC指南同樣建議給予糖皮質(zhì)激素，但并未推薦經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。

• 對于3-4級肺炎，所有指南建議永久停止免疫治療。如果患者在糖皮質(zhì)激素治療48小時(shí)后沒有改善，則可以加用英夫利昔單抗，霉酚酸酯或靜脈注射免疫球蛋白。嚴(yán)重肺炎（3級或4級）可能需要住院治療，并且需要進(jìn)行傳染性檢查（NCCN）。

結(jié)節(jié)病是罕見的肺部毒性。只有SITC給出了建議，結(jié)節(jié)病的管理應(yīng)基于臨床經(jīng)驗(yàn)和病例報(bào)告。一旦出現(xiàn)結(jié)節(jié)病，應(yīng)停止免疫治療，并密切監(jiān)測患者。對于2級或以上結(jié)節(jié)病，考慮給予糖皮質(zhì)激素治療，減少劑量的時(shí)間范圍要大于2-4個(gè)月。

  腎臟不良反應(yīng)  

腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%-5%，主要出現(xiàn)在抗PD-1治療后的前3-10個(gè)月內(nèi)和抗CTLA-4治療后的前2-3個(gè)月內(nèi)。腎毒性可能表現(xiàn)為少尿，血尿，外周水腫和厭食。

• 1級腎臟事件可以在密切監(jiān)測的情況下繼續(xù)免疫治療。

• 2-3級腎臟事件則應(yīng)暫停免疫治療并給予低中強(qiáng)度劑量的糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)腎臟事件消退時(shí)，可恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

• 4級腎臟事件患者應(yīng)永久停用免疫治療并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。

  眼部不良反應(yīng)  

眼部irAE的發(fā)生率小于1%。眼部毒性可表現(xiàn)為視力改變，視神經(jīng)腫脹，葡萄膜炎/虹膜炎，鞏膜外層炎和/或瞼緣炎。

• 1級患者可以繼續(xù)免疫治療。

• 2級患者應(yīng)暫停免疫治療。

• 3-4級患者應(yīng)永久停用免疫治療。

一旦出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，應(yīng)給予人工淚液。對于2級或以上眼部不良反應(yīng)，可以考慮給予眼用和全身糖皮質(zhì)激素。

在癥狀出現(xiàn)的幾天內(nèi)，建議進(jìn)行完整的眼科評估，SITC還建議在進(jìn)行眼科檢查之前應(yīng)停止眼部irAE的治療，除非認(rèn)為毒性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用無關(guān)。

  神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)  

神經(jīng)系統(tǒng)irAE并不常見，3級或以上神經(jīng)事件的發(fā)生率不到1%。這些毒性包括重癥肌無力，格林-巴利綜合征，周圍神經(jīng)病變，無菌性腦膜炎，腦炎和橫貫性脊髓炎。

一旦出現(xiàn)神經(jīng)irAE，應(yīng)暫停免疫治療，并按照嚴(yán)重程度給予對癥治療。

  心血管不良反應(yīng)  

心血管irAE的發(fā)生率小于1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受損，通常發(fā)生在治療后的第1個(gè)月內(nèi)。

一旦出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并給予中等至高劑量糖皮質(zhì)激素治療。

  風(fēng)濕性/肌肉骨骼不良反應(yīng)  

肌肉骨骼毒性的發(fā)生率為2%-12%，可表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎，肌痛，肌炎和多肌痛樣綜合征。

• 1級患者可在鎮(zhèn)痛治療（例如，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥）的情況下繼續(xù)免疫治療。

• 2級患者應(yīng)考慮暫停治療并給予低劑量糖皮質(zhì)激素治療4-6周。

• 3-4級患者應(yīng)永久停用免疫治療，并給予中等劑量糖皮質(zhì)激素。

• 英夫利昔單抗或托珠單抗可考慮用于難治性/嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，如果2周后沒有改善，可考慮使用抗風(fēng)濕藥物（NCCN）。

• 3-4級肌炎患者如果4-6周后癥狀沒有改善或惡化，可以考慮血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白治療或免疫抑制治療（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯）。

• 3-4級多肌痛樣綜合征患者，如果糖皮質(zhì)激素治療無效可給予甲氨蝶呤或托珠單抗治療。
  
  

  血液不良反應(yīng)  

血液irAE是罕見的。一般來說：

• 1級患者應(yīng)繼續(xù)免疫治療。

• 2級患者應(yīng)暫停免疫治療。

• 3級或以上患者應(yīng)永久停用免疫治療。

1-2級患者可用低劑量糖皮質(zhì)激素治療，而3-4級可能需要中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。

  小 結(jié)