免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫系統(tǒng)的抑制通路來對抗癌細(xì)胞，從而徹底改變了癌癥治療方法。但這類藥物也會引起自身免疫性毒性，影響多個器官/系統(tǒng)造成免疫相關(guān)不良事件（irAE），其中就包括風(fēng)濕性irAE，如炎癥性關(guān)節(jié)炎、肌炎、血管炎等。風(fēng)濕性irAE與其它器官的irAE以及傳統(tǒng)的自身免疫性疾病不同，它們可早期發(fā)生也會延遲發(fā)作，甚至在免疫治療結(jié)束后仍長期持續(xù)存在。
風(fēng)濕性irAE在臨床試驗中的發(fā)生率很可能被低估了。在早期臨床試驗中，關(guān)節(jié)痛和肌痛是最常見的風(fēng)濕性irAE，其發(fā)生率分別為1%-43%和2%-20%。隨著免疫檢查點抑制劑在臨床實踐中的使用日益廣泛，越來越多的風(fēng)濕性irAE被大家所了解，其中最常見的是炎癥性關(guān)節(jié)炎，其次是肌炎、血管炎等。
與免疫檢查點抑制劑相關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)炎，在一些病例報告和回顧性隊列研究中已有描述。有數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率為3.8%，無性別差異，主要表現(xiàn)有：
風(fēng)濕性多肌痛（PMR）類（肩部和骨盆僵硬）；
小關(guān)節(jié)，對稱性炎癥性關(guān)節(jié)炎（主要是手）伴彌漫性腱鞘炎；
大關(guān)節(jié)，不對稱性少關(guān)節(jié)炎，主要累及膝關(guān)節(jié)。
免疫治療相關(guān)性關(guān)節(jié)炎與傳統(tǒng)炎癥性關(guān)節(jié)炎不同，且在長期結(jié)局上存在差異。大多數(shù)患者均為血清學(xué)陰性，伴高發(fā)附著點炎/腱鞘炎，與傳統(tǒng)炎癥性關(guān)節(jié)炎相比需要使用更高劑量糖皮質(zhì)激素治療。
雖然它們可在第一次給藥之后就出現(xiàn)，但也可能在接受免疫治療2年后發(fā)生并且通常轉(zhuǎn)變成慢性，盡管此時已經(jīng)停止了免疫治療。
此外，除了炎癥性關(guān)節(jié)炎（表現(xiàn)為滑膜炎）外，近年來還有一些關(guān)于炎癥型關(guān)節(jié)疼痛但無滑膜炎表現(xiàn)的報道。根據(jù)我們的經(jīng)驗，也與文獻報道類似，這些患者可出現(xiàn)衰弱性疼痛和進行性骨贅，而且對低劑量糖皮質(zhì)激素和抗瘧藥物治療有反應(yīng)。
免疫治療相關(guān)性肌炎相對來說不常見，不到1%的患者受此影響。與傳統(tǒng)自身免疫性肌炎相比，免疫治療相關(guān)性肌炎存在幾點不同：
首先，如果將免疫檢查點抑制劑視為一類，使用此類藥物會導(dǎo)致一大類自身免疫性肌炎，包括皮肌炎，壞死性肌炎和肉芽腫性肌炎。
另外，據(jù)報道，與傳統(tǒng)自身免疫性肌炎發(fā)生環(huán)境相比，心肌炎和重癥肌無力重疊發(fā)生率更高。與此類似，有報道指出5%的胸腺瘤發(fā)生了肌炎，但在一組使用Avelumab治療的8例胸腺瘤患者中，有4例（50%）發(fā)生了肌炎。
最后，大多數(shù)（盡管不是所有）免疫治療相關(guān)肌炎患者為血清學(xué)陰性。因此，免疫治療相關(guān)肌炎與傳統(tǒng)自身免疫性肌炎存在重要差異，免疫治療相關(guān)肌炎可能是一個新的亞型。
在一項介紹比較詳細(xì)的病例報告（N=10）中，有學(xué)者描述了免疫相關(guān)肌炎的特征：
早期（免疫治療開始后的2個月內(nèi)）和嚴(yán)重的癥狀發(fā)作；
與肌痛相關(guān)的肢帶型肌無力，以及軸性眼肌型肌無力；
肌酐激酶異常升高，伴肌電圖提示肌病變化；
無肌炎特異性和抗乙酰膽堿受體抗體；
出現(xiàn)組織病理學(xué)上的壞死和炎癥；
對停止免疫治療反應(yīng)較好。
免疫治療相關(guān)肌炎傾向于早期出現(xiàn)，常在給予第一劑或第二劑免疫檢查點抑制劑治療后發(fā)生，嚴(yán)重程度從輕度（有些病例在停藥后自發(fā)消失），到需要機械通氣的嚴(yán)重外周肌無力和呼吸肌無力不等。
雖然肌炎是較不常見的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)之一，但它與高病死率（17%）有關(guān)，僅次于心肌炎（39.7%）。肌炎與心肌炎或其他神經(jīng)肌肉癥狀重疊出現(xiàn)時的死亡率甚至更高（在一項研究中超過50%）。
在大多數(shù)情況下，可以直接識別與免疫治療相關(guān)的肌炎，患者通常表現(xiàn)出快速進展的近端肌無力以及肌肉酶升高。但確診可能有所延遲，一些患者將癥狀歸因于癌癥。
此外，免疫治療相關(guān)肌炎可能難以與癌癥相關(guān)的肌炎、心肌炎和重癥肌無力相鑒別。肝酶升高可能會誤認(rèn)為是肝炎，肝炎在免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)中比肌炎更常見。一般而言，鑒于免疫治療相關(guān)肌炎的高死亡風(fēng)險，臨床應(yīng)保持高度警惕，必要時可進行肌肉活檢。
免疫治療相關(guān)血管炎可影響大中小血管。大血管血管炎，包括巨細(xì)胞動脈炎和孤立性主動脈炎，以及神經(jīng)系統(tǒng)血管炎如中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)受累的原發(fā)性血管炎，是最常見的。血管炎通常在免疫治療3個月時出現(xiàn)（1周至18個月不等）。
由于延遲診斷和治療風(fēng)濕性irAE可導(dǎo)致長期殘疾和慢性疾病，因此識別有風(fēng)險的患者并盡早轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕病科非常重要。
SITC指南推薦以下患者轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕病科：
存在關(guān)節(jié)腫脹，
出現(xiàn)2級及以上癥狀；
癥狀持續(xù)超過6周或需要潑尼松20mg/天（或等效藥物）且在4周內(nèi)劑量不能逐漸減少至＜10mg/天；
疑似肌炎，存在肌肉無力和肌酐升高。
能否盡早轉(zhuǎn)診取決于很多因素。理想情況下，建議在開始潑尼松治療前，將有風(fēng)濕病癥狀表現(xiàn)（1級及以上）的患者轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕病科。
鼓勵腫瘤科醫(yī)生與1至2名風(fēng)濕病科醫(yī)生保持聯(lián)絡(luò)以便轉(zhuǎn)診。這有望盡快對患者進行評估，并風(fēng)濕病科醫(yī)生積累處理免疫治療相關(guān)風(fēng)濕疾病的經(jīng)驗，從而改善疾病的治療。
風(fēng)濕病科醫(yī)生在診斷和優(yōu)化風(fēng)濕性irAE管理，以及促進癌癥的持續(xù)免疫治療上發(fā)揮重要作用。
ASCO，ESMO和SITC發(fā)布的現(xiàn)行管理指南建議根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度進行治療，目前尚無專門的臨床試驗提供管理建議，大多數(shù)建議都是基于專家共識。
對于癥狀輕微（1級）的患者，建議采用保守治療如鎮(zhèn)痛治療和非甾體類抗炎藥，免疫治療無需中斷。對于大關(guān)節(jié)受累，關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可能有效。
對于2級風(fēng)濕性irAE患者，建議口服糖皮質(zhì)激素（0.5-1.0 mg/kg/d）,在至少4-6周時間范圍內(nèi)逐漸減少劑量，并暫停免疫治療。如果不能耐受潑尼松逐漸減量，應(yīng)該臨床表現(xiàn)使用疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）。根據(jù)作者的經(jīng)驗，有些風(fēng)濕性irAE患者對低劑量（10-20mg）潑尼松的反應(yīng)性較好且能耐受繼續(xù)免疫治療，尤其是伴DMARDs治療。
對于3級或以上風(fēng)濕性irAE患者，建議口服或靜脈注射高劑量糖皮質(zhì)激素，并永久停用免疫治療。此外，還應(yīng)密切監(jiān)測患者，無論是在院內(nèi)還是門診隨訪，直至癥狀消失。早期使用的糖皮質(zhì)激素是否保留治療，取決于臨床表現(xiàn)和對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)。藥物的選擇通常取決于不良反應(yīng)的類型或癥狀表現(xiàn)。
由于風(fēng)濕性irAE往往是慢性的，建議早期開始DMARDs治療。羥基氯喹，柳氮磺吡啶，甲氨喋呤，抗腫瘤壞死因子α抑制劑和白細(xì)胞介素-6抑制劑都已成功用于炎癥性關(guān)節(jié)炎。DMARDs的選擇取決于癥狀的嚴(yán)重程度，患者的偏好和藥物的可及性。IVIG（靜注免疫球蛋白）,血漿置換，甲氨喋呤，硫唑嘌呤和霉酚酸酯已被用于治療肌炎，環(huán)磷酰胺和血漿清除已被用于治療血管炎。
就風(fēng)濕性irAE而言，我們目前的了解和認(rèn)知還比較少，主要有這幾個原因：
隨著意識的增強和經(jīng)驗的積累，我們對風(fēng)濕性irAE及其管理的了解會越來越多。
參考文獻
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