來(lái)源：中國(guó)肺癌雜志2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12
彭曉瀟 周清
作者單位：510080 廣州，廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣東省肺癌研究所（通訊作者：周清，E-mail: gzzhouqing@126.com）
本文受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81572282）及廣東省自然科學(xué)基金自由申請(qǐng)項(xiàng)目（No.2015A030313539）資助
【摘要】程序性細(xì)胞死亡分子1/配體1（programmed death 1/programmed death ligand 1, PD-1/PD-L1）抑制劑已成為晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）重要治療手段之一。目前已有一部分NSCLC患者可以接受PD-1抑制劑單藥作為一線免疫腫瘤治療（immuno-oncology，IO，又簡(jiǎn)稱免疫治療），但應(yīng)用時(shí)的諸多限制使可成為IO一線單藥治療候選者的人群有限。使IO一線治療可讓更廣人群的更多獲益，多項(xiàng)研究正聚焦于IO與其他藥物在NSCLC中的聯(lián)合應(yīng)用。本文回顧了近年來(lái)IO一線聯(lián)合治療的最新臨床數(shù)據(jù)，提示在PD-1/PD-L1抑制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他IO、化療、抗血管生成藥物、靶向治療或放療可能產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)，有望使更多初治患者獲益。
【關(guān)鍵詞】程序性死亡分子1/程序性死亡配體1抑制劑；肺腫瘤；一線聯(lián)合；免疫腫瘤治療
參 考 文 獻(xiàn)
詳見(jiàn)《中國(guó)肺癌雜志》2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12
以程序性死亡分子1（programmed death 1, PD-1）抑制劑為代表的免疫腫瘤治療（immuno-oncology，IO，又簡(jiǎn)稱免疫治療）在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的一線研究數(shù)據(jù)令人矚目，并已經(jīng)成為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）高表達(dá)（≥50%）、不可手術(shù)的局部或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療手段之一，但應(yīng)用時(shí)的諸多限制使可成為IO一線單藥治療候選者的人群有限。為使IO一線治療可讓更廣人群更多獲益，多項(xiàng)研究正聚焦于IO與其他藥物在NSCLC中的聯(lián)合應(yīng)用，并取得了令人鼓舞的進(jìn)展。本文回顧了近年來(lái)IO聯(lián)合治療的最新進(jìn)展與探索方向，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的臨床醫(yī)生提供一定參考。
1 IO在NSCLC中的抗腫瘤作用機(jī)制
目前僅PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于治療NSCLC。PD-1/PD-L1通路是NSCLC腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)的重要方式之一。PD-1廣泛表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）表面[1,2]，通過(guò)與其配體PD-L1的結(jié)合，抑制腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的增殖、活性和存活，減少干擾素-γ（interferon γ, IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白介素-2等免疫效應(yīng)分子的表達(dá)，從而使T細(xì)胞功能失調(diào)并加速耗竭，減弱抗腫瘤效應(yīng)[3]。PD-L1可表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、腎癌、膀胱癌等[4]。這些腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多個(gè)原癌基因信號(hào)通路激活PD-L1的表達(dá)，或通過(guò)浸潤(rùn)免疫細(xì)胞持續(xù)表達(dá)的炎性細(xì)胞因子（如IFN-γ等）造成PD-L1的適應(yīng)性上調(diào)[4]。因此，PD-1/PD-L1通路在降低腫瘤特異性T細(xì)胞活性、抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，抑制這一通路可恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷活性、控制腫瘤生長(zhǎng)。
2 IO單藥治療在NSCLC中的一線應(yīng)用現(xiàn)狀與不足
IO治療的優(yōu)勢(shì)在于一旦患者產(chǎn)生應(yīng)答，其應(yīng)答效應(yīng)往往持久，甚至數(shù)年之后仍可有效，且獲得性耐藥發(fā)生較低（例如，CA209-003研究最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，75%存活的晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑nivolumab治療后5年時(shí)仍有應(yīng)答，患者5年生存率可達(dá)16%）[5]。但另一方面，IO治療原發(fā)性無(wú)應(yīng)答患者比例較高（二線單藥治療不考慮PD-L1水平時(shí)，總體人群有效率為10%-20%）[6]。目前僅PD-1抑制劑pembrolizumab獲批成為PD-L1≥50%、驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者的一線治療。這一IO單藥治療無(wú)疑可使部分PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者獲益，但也存在諸多限制。
首先，盡管PD-L1高表達(dá)人群接受pembrolizumab一線單藥治療時(shí)有效率可達(dá)45.5%且生存獲益顯著，但這部分患者僅占所有NSCLC初治人群的30%[7,8]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等權(quán)威指南的建議，排除PD-L1低表達(dá)（僅約30%的NSCLC患者≥50%）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR，約50%的亞洲患者）與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK，約5%的NSCLC患者）陽(yáng)性突變以及體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分較差的患者之后，最終僅約10%的患者可能成為IO一線單藥治療的適宜人群[8]；其次，pembrolizumab給予治療之前，需對(duì)患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行伴隨診斷，測(cè)得患者PD-L1表達(dá)≥50%（22C3試劑盒檢測(cè)）方可用藥，其中的報(bào)告回復(fù)時(shí)間在真實(shí)環(huán)境中是否會(huì)影響患者生存轉(zhuǎn)歸有待證實(shí)[8]；再次，即使是PD-L1≥50%的患者，亦有半數(shù)以上對(duì)PD-1抑制劑無(wú)效，提示這類患者可能存在其他免疫抑制機(jī)制，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）過(guò)表達(dá)等[9]。臨床前研究[9]證實(shí)，對(duì)不同的、互為補(bǔ)充的免疫抑制通路的雙重或多重聯(lián)合拮抗，可能產(chǎn)生協(xié)同作用，使更多單藥治療“無(wú)效”患者產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。因此，為進(jìn)一步提高療效并使更多患者獲益，針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑最優(yōu)生物標(biāo)志物的探索與聯(lián)合治療新方向的探索開(kāi)始成為研究者們關(guān)注的新焦點(diǎn)，有關(guān)IO與多種治療手段一線聯(lián)合應(yīng)用的研究不斷涌現(xiàn)。
3 IO聯(lián)合方案在NSCLC中的一線應(yīng)用現(xiàn)狀
3.1 IO+IO
PD-1與CTLA-4同屬免疫檢查點(diǎn)分子，但作用機(jī)制不同，并在免疫反應(yīng)的不同階段對(duì)T細(xì)胞的活化發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。CTLA-4可在初始T細(xì)胞的最初活化階段阻止T細(xì)胞的激活與效應(yīng)功能，而PD-1則在免疫反應(yīng)的較晚期作用于已活化的T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞的活化程度與細(xì)胞毒性[3]。因此，CTLA-4與PD-1的雙重拮抗可起到協(xié)同作用，在免疫反應(yīng)早期誘導(dǎo)大量T細(xì)胞的活化與增殖、晚期恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的免疫活性，并降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)[3]。動(dòng)物模型研究顯示，PD-1/CTLA-4聯(lián)合拮抗可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)、優(yōu)化效應(yīng)T細(xì)胞/Treg比例、增加IFN-γ/TNF-α雙重分泌性CD8+ T細(xì)胞出現(xiàn)頻率，將腫瘤微環(huán)境由免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)IL浸潤(rùn)與免疫清除狀態(tài)[10]?；诖耍嘘P(guān)PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療的大型臨床研究陸續(xù)開(kāi)展。
CheckMate 012研究中有關(guān)nivolumab+ipilimumab聯(lián)合隊(duì)列的最新結(jié)果令人矚目[11]。共77例未經(jīng)化療、PS評(píng)分0分-1分的IIIb期/IV期NSCLC患者隨機(jī)接受nivolumab 3 mg/kg Q2W+ipilimumab 1 mg/kg Q12W（N+I Q12W, n=38）或Q6W（N+I Q6W, n=39）治療，最新的2年總生存（overall survival, OS）分析顯示[12]，N+I Q12W與Q6W兩組患者的匯總客觀緩解率（objective response rate, ORR）達(dá)到43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為8.0個(gè)月，1年OS率為76%。根據(jù)PD-L1<1%、≥1%和≥50%進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)人群的生存獲益更為顯著（具體有效性數(shù)據(jù)見(jiàn)表1）。研究結(jié)果提示，nivolumab+ipilimumab一線聯(lián)合治療晚期NSCLC患者安全性可控，有效性顯著且持久。
Checkmate-227 III期研究（第1部分）[14]進(jìn)一步在高腫瘤突變負(fù)荷（≥10突變/Mb）的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者中探索了nivolumab+ipilimumab一線治療對(duì)患者生存預(yù)后的影響。研究顯示，在高腫瘤突變負(fù)荷、未經(jīng)化療的晚期NSCLC患者中，nivolumab+ipilimumab一線治療（n=139）較化療（n=160）可使患者1年P(guān)FS率（42.6% vs 13.2%）和中位PFS期（7.2個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，HR=0.58；P<0.001）顯著改善，ORR也有所提高（45.3% vs 26.9%）。Nivolumab+ipilimumab相較于化療的生存獲益在各亞組中廣泛一致，包括不同PD-L1水平（≥1%或<1%）、不同組織學(xué)分型（鱗癌或非鱗癌）和不同體力狀態(tài)評(píng)分（0分或≥1分）的人群。Nivolumab +ipilimumab組和化療組的3級(jí)-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse event, TRAE）發(fā)生率分別為31.2%和36.1%。研究進(jìn)一步證實(shí)了nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療在NSCLC中的應(yīng)用前景，并提示突變負(fù)荷可能成為適宜人群篩選的標(biāo)志物之一。
另一項(xiàng)有關(guān)PD-L1抑制劑durvalumab與CTLA-4抑制劑tremelimumab聯(lián)合用藥的Ib期研究納入了102例未經(jīng)免疫治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（其中6%未經(jīng)系統(tǒng)化療），給予不同劑量的聯(lián)合治療[15]。結(jié)果顯示，28%的患者因TRAE終止了治療，剩余63例療效可評(píng)估患者的ORR為17%。有關(guān)durvalumab與tremelimumab的一線聯(lián)合治療III期研究MYSTIC（NCT02453282）、NEPTUNE（NCT02542293）等仍在進(jìn)行，目前尚無(wú)結(jié)果發(fā)表。
3.2 IO+化療
既往研究顯示，傳統(tǒng)的化療藥物可能通過(guò)不同途徑激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括誘導(dǎo)具免疫原性的腫瘤細(xì)胞死亡，或擾亂腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控的策略[16]。例如，蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤細(xì)胞可分別通過(guò)嘌呤受體或Toll樣受體-4激活TIL和DC，從而使其成為“免疫性腫瘤細(xì)胞”，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]；吉西他濱也可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的交叉提呈、修復(fù)腫瘤浸潤(rùn)性DC的抗原提呈缺陷等多效性手段激活免疫效應(yīng)[16]。因此，IO與化療的聯(lián)合用藥可能具有協(xié)同作用，但與化療藥物的類型、劑量和用藥方案（同時(shí)或序貫）密切相關(guān)[16]。
KETNOTE-021 G隊(duì)列II期研究的最新數(shù)據(jù)顯示[18]，對(duì)于晚期非鱗癌NSCLC患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療（卡鉑+培美曲塞，PC）基礎(chǔ)上聯(lián)合pembrolizumab可顯著改善非鱗癌患者的ORR并延長(zhǎng)其PFS。中位隨訪2年時(shí)，pembrolizumab+PC（n=60）組的ORR、PFS和OS均顯著優(yōu)于PC化療組（n=63），其中ORR分別為57%和30%（P=0.001,6），中位PFS分別為24.0個(gè)月與9.3個(gè)月（HR=0.534, P=0.004,9），中位OS則分別為未到達(dá)與21.1個(gè)月（HR=0.56, P=0.015,1）。聯(lián)合組和化療組3級(jí)-5級(jí)不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率分別為41%與27%。根據(jù)KEYNOTE 021研究的前期結(jié)果，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已于2017年5月批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗癌NSCLC的一線治療。但值得注意的是，對(duì)于PD-L1表達(dá)在1%-49%范圍內(nèi)的患者，pembrolizumab聯(lián)合化療組的ORR反而低于單用化療組（26% vs 39%）[19]，這一結(jié)果與PD-L1<1%、PD-L1≥50%的人群截然相反，是樣本量過(guò)小造成的偶然偏倚，又或是這部分低表達(dá)的患者更適合接受化療或其他聯(lián)合治療？后續(xù)的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究或可回答這一問(wèn)題。
III期研究KEYNOTE 189和KEYNOTE 407分別探索了pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療在非鱗癌和鱗癌NSCLC人群中的有效性與安全性。KEYNOTE 189研究中位隨訪10.5個(gè)月時(shí)[20]，pembrolizumab+含鉑化療（n=410）組的ORR、PFS和12個(gè)月OS率均顯著優(yōu)于安慰劑+含鉑化療組（n=206），其中ORR分別為47.6%和18.9%（P<0.001），中位PFS分別為8.8個(gè)月與4.9個(gè)月（HR=0.52, P<0.001），12月OS率估計(jì)值則分別為69.2%與49.4%（HR=0.49, P<0.001）。在PD-L1表達(dá)<1%、1%-49%和≥50%的非鱗癌人群中，pembrolizumab+化療組12個(gè)月OS率的HR值較安慰劑+化療組分別為0.59、0.55和0.42，顯示無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，非鱗癌NSCLC患者均可從pembrolizumab聯(lián)合治療中得到總生存獲益。Pembrolizumab+化療組和安慰劑+化療組≥3級(jí)AE的發(fā)生率分別為67.2%與65.8%。KEYNOTE 407研究的最新中期分析則顯示[21]，中位隨訪7.7個(gè)月時(shí)，pembrolizumab+化療（n=101）較安慰劑+化療（n=103）顯著提高轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC患者的ORR（58.4% vs 35.0%, P=0.000,4）。Pembrolizumab+化療組與安慰劑+化療組持續(xù)緩解≥6個(gè)月的患者比例分別為65.8%與45.6%，≥3級(jí)AE的發(fā)生率則分別為64.4%與74.5%，且無(wú)新型AE發(fā)生。Pembrolizumab+化療一線聯(lián)合方案在鱗癌NSCLC人群中的初步有效性和耐受性良好。
CheckMate 012研究[22,23]中nivolumab+含鉑雙藥化療的結(jié)果顯示，nivolumab（5 mg/kg或10 mg/kg）聯(lián)合含鉑雙藥方案治療NSCLC患者的ORR可達(dá)46%，疾病控制率達(dá)89%，中位OS可達(dá)19.2個(gè)月，1年、2年、3年OS率分別為71%、37%和25%。所有聯(lián)合組選定3級(jí)-4級(jí)AE（如內(nèi)分泌、胃腸道、肝、腎、肺毒性等）的發(fā)生率均≤7%。后續(xù)的CheckMate 227 III期研究（第2部分）[24]將納入更多未經(jīng)系統(tǒng)抗癌治療的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，預(yù)計(jì)約480例患者隨機(jī)接受含鉑雙藥化療或nivolumab+化療聯(lián)合方案。值得注意的是，這項(xiàng)研究目前也已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)展。
另一項(xiàng)多中心、多臂Ib期研究（GP28328）[25]評(píng)估了PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合一線化療方案在多種腫瘤中的安全性和有效性。在NSCLC試驗(yàn)組中，共76例可評(píng)估的、未經(jīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者隨機(jī)接受了15 mg/kg atezolizumab Q3W聯(lián)合下列方案之一治療：卡鉑+紫杉醇（TC）Q3W（n=25）、PC Q3W（n=25）和卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-C）QW（n=26）。各組患者確定的ORR分別為36%、64%和46%；中位PFS分別為7.1個(gè)月、8.4個(gè)月和5.7個(gè)月；中位OS分別為12.9個(gè)月、19.3個(gè)月和14.8個(gè)月。該研究顯示atezolizumab聯(lián)合一線化療方案可耐受，根據(jù)ORR、OS、PFS評(píng)估的臨床有效性良好，提示atezolizumab與化療之間或有潛在的協(xié)同作用。但樣本量有限，需要進(jìn)一步研究支持。后續(xù)III期研究IMpower 130（atezolizumab+Nab-C, n=715）、IMpower 131（atezolizumab+TC/Nab-C, n=1,025）和IMpower 132（atezolizumab+PC, n=568）均在進(jìn)行之中。其中IMpower 131研究的最新結(jié)果[26]顯示，atezolizumab+Nab-C較單用Nab-C可顯著延長(zhǎng)患者中位PFS（6.3個(gè)月 vs 5.6個(gè)月；HR=0.715；P=0.000,1），PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者PFS獲益更為顯著。初步OS結(jié)果尚未發(fā)表。Atezolizumab+TC/Nab-C治療患者的安全性特征與既往報(bào)道一致，無(wú)新型AE發(fā)生，TRAE發(fā)生率與Nab-C組也無(wú)顯著差異。
聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)與不良反應(yīng)的處理，將是IO與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合用藥時(shí)需考慮的問(wèn)題。最佳聯(lián)合時(shí)機(jī)應(yīng)最小化兩者的相互拮抗作用并最大化協(xié)同效應(yīng)，目前一個(gè)可能的策略是在手術(shù)和化療有效縮小腫瘤體積至微小殘留病灶存在時(shí)給予IO治療，從而使過(guò)大的腫瘤體積對(duì)抗腫瘤免疫效用的負(fù)面影響降至最低，同時(shí)又使化療可調(diào)節(jié)殘余腫瘤細(xì)胞的免疫表型[16]。如何尋找免疫治療與化療聯(lián)合最適宜的用藥人群、如何更好地平衡協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)與不良反應(yīng)，也將成為這一領(lǐng)域未來(lái)的挑戰(zhàn)[16]。
3.3 IO+抗血管生成藥物
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路不僅可以在腫瘤血管化過(guò)程中發(fā)揮作用，也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避的機(jī)制之一[27]。既往研究表明，抗腫瘤免疫反應(yīng)與腫瘤血管生成的相關(guān)通路存在相互影響。VEGF可促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞群體的產(chǎn)生（如Treg和髓細(xì)胞源性抑制細(xì)胞等）、限制DC等抗原提呈細(xì)胞的成熟和效應(yīng)T細(xì)胞的功能、阻礙腫瘤特異性T細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)和遷移，因此，VEGF抑制劑可通過(guò)拮抗上述多種途徑增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)。另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可介導(dǎo)腫瘤血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤壞死和單核細(xì)胞大量浸潤(rùn)至腫瘤內(nèi)部[27]。臨床前研究與其他腫瘤中的臨床研究均證實(shí)，IO與VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）可能產(chǎn)生協(xié)同作用[27]。
IMpower 150研究[28]中位隨訪15個(gè)月的最新結(jié)果顯示，在無(wú)EGFR/ALK突變的意向治療人群中，atezolizumab +TC+貝伐珠單抗組患者（n=356）經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS和中位OS均顯著長(zhǎng)于貝伐珠單抗+TC組（n=336；中位PFS：8.3個(gè)月vs 6.8個(gè)月，P<0.000,1；中位OS：19.2個(gè)月vs 14.4個(gè)月，P=0.026,2），1年P(guān)FS率亦較高（37% vs 18%）。比較有意思的是，亞組分析顯示無(wú)論肝轉(zhuǎn)移及EGFR、ALK或KRAS突變狀態(tài)如何，atezolizumab+TC+貝伐珠單抗均可使患者獲益[28,29]。兩組患者嚴(yán)重TRAE發(fā)生率分別為25.4%和19.3%，聯(lián)合方案的AE特征與既往單一藥物的已知安全性一致。
有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑與VEGF抑制劑聯(lián)合用藥的研究還包括CheckMate 012（nivolumab+TC+貝伐珠單抗維持治療）等，亦在進(jìn)行之中。
3.4 IO+EGFR及其他靶向治療
約50%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR基因突變。臨床前研究顯示[30]，EGFR基因活化突變可通過(guò)p-ERK1/2/p-c-Jun通路上調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。相反地，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）可解除EGFR-PD-1/PD-L1軸對(duì)T細(xì)胞的抑制效應(yīng)，并增加IFN-γ的表達(dá)。EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系中PD-L1的表達(dá)水平顯著較高，而PD-1抑制劑可降低EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系的生存能力[30]。PD-1抑制劑與EGFR抗體聯(lián)合用藥可能通過(guò)增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的活性、增加DC的招募和聚集，從而提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合治療NSCLC的研究正在逐步開(kāi)展，如CheckMate 012（nivolumab+厄洛替尼）、KEYNOTE-021（pembrolizumab+厄洛替尼/吉非替尼）和NCT02088112（durvalumab+吉非替尼）。NCT02088112研究初步結(jié)果顯示[31]，未經(jīng)TKI治療的EGFR敏感突變型NSCLC患者（n=19）接受durvalumab+吉非替尼聯(lián)合治療后ORR達(dá)77.8%-80.0%，提示PD-1抑制劑與EKGR-TKI的聯(lián)合方案值得深入探索。但部分IO與靶向治療聯(lián)合方案的不良反應(yīng)值得關(guān)注，CTLA-4抑制劑與靶向治療的聯(lián)合研究曾因劑量限制性毒性暫停招募[32]，EGFR突變陽(yáng)性患者同時(shí)接受EGFR-TKI和PD-1抑制劑治療時(shí)發(fā)生間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高（與單藥治療時(shí)相比OR=4.31，P<0.01）[33]，因此，如何選擇合適的治療人群、是否能通過(guò)調(diào)整用藥順序或劑量克服不良反應(yīng)，將成為今后該領(lǐng)域研究的挑戰(zhàn)之一。
Swanson等[34]證實(shí)肺間質(zhì)抗原提呈細(xì)胞生成的IDO在體內(nèi)外均可對(duì)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在多種腫瘤中，IDO1（編碼IDO酶的基因）的過(guò)表達(dá)可使腫瘤逃避免疫監(jiān)控和殺傷，并與患者生存預(yù)后較差相關(guān)。而對(duì)IDO1的抑制可減緩腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)，可能與IO產(chǎn)生協(xié)同作用[35]。因此，IO與IDO1抑制劑的聯(lián)合研究也已陸續(xù)開(kāi)展，如KEYNOTE-654研究（pembrolizumab+ IDO抑制劑）[36]等。
3.5 IO+放療
傳統(tǒng)的分割放射治療可與PD-1抑制劑聯(lián)合，刺激CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除[37]。新興的放療技術(shù)立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）亦可通過(guò)誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體、炎癥因子、免疫調(diào)節(jié)因子和細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)黑色素瘤與腎癌的動(dòng)物模型研究[38]發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑聯(lián)合SBRT可使腫瘤原發(fā)灶消失，并產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，使轉(zhuǎn)移灶的腫瘤體積縮小66%。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與放療聯(lián)合的協(xié)同效應(yīng)也是值得期待的方向之一。Pembrolizumab+SBRT的后線聯(lián)合研究PEMBRO-RT（n=72）[39]顯示，pembrolizumab+SBRT較pembrolizumab單藥治療可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的中位PFS（6.4個(gè)月 vs 1.8個(gè)月；HR=0.55；P=0.04），提高患者ORR（41% vs 19%），但并不增加≥3級(jí)AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（17% vs 22%）。這一結(jié)果或許為未來(lái)IO+放療一線研究的開(kāi)展提供方向。ETOP NICOLAS II期研究（n=49）[40]則在不可切除的局部晚期NSCLC患者中評(píng)估了nivolumab+同步放化療一線方案的安全性，中位隨訪6.6個(gè)月的初步結(jié)果顯示nivolumab+同步放化療安全性良好，患者最常見(jiàn)的AE為疲勞和貧血，放療后的3個(gè)月隨訪期內(nèi)無(wú)≥3級(jí)肺炎事件發(fā)生。下一步預(yù)計(jì)將評(píng)估患者的1年P(guān)FS率作為有效性指標(biāo)。目前在NSCLC中開(kāi)展的IO+放療聯(lián)合研究還包括nivolumab+放療（NCT02696993、NCT02831933）、pembrolizumab+放療（NCT02587455、NCT02621398、NCT02303990、NCT02608385）和atezolizumab+放療（NCT02400814）等[41]。
4 挑戰(zhàn)與期望
IO使晚期NSCLC患者在傳統(tǒng)治療手段（如化療及靶向治療）的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善了治療反應(yīng)與生存預(yù)后，并避免了類似靶向治療常見(jiàn)的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但PD-1單藥的人群選擇限制使得絕大部分NSCLC患者都無(wú)法從IO一線單藥治療中獲益。以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同作用，從而對(duì)更多NSCLC患者產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，目前，有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑與其他檢查點(diǎn)分子抑制劑、化療、抗血管生成藥物及其他靶向治療等手段的聯(lián)合治療正成為NSCLC未來(lái)研究的熱點(diǎn)方向。
多種聯(lián)合用藥方案的研究結(jié)果令人鼓舞，但亦有許多問(wèn)題值得思考，包括：如何針對(duì)不同的聯(lián)合方案篩選適宜人群、尋找可預(yù)測(cè)某一聯(lián)合治療方案療效的精準(zhǔn)生物標(biāo)志物、探索聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)與順序（同時(shí)或序貫用藥）、聯(lián)合方案的劑量選擇與不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)處理流程、免疫治療中特有的“假性進(jìn)展”對(duì)療效評(píng)估的誤判影響等。
可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)NSCLC的一線免疫治療將出現(xiàn)多種選擇，包括IO單藥、IO聯(lián)合IO、IO聯(lián)合化療及IO聯(lián)合靶向治療等。如何根據(jù)合適的標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)狀態(tài)、腫瘤突變負(fù)荷等）排兵布陣，為合適的患者選擇最為合適的治療，從而使患者獲益最大化，已成為目前最值得思考的問(wèn)題。此外，除了現(xiàn)有的聯(lián)合治療方案，還有很多與腫瘤微環(huán)境免疫抑制機(jī)制相關(guān)的聯(lián)合方向值得探索。因此，IO聯(lián)合治療在NSCLC中的臨床應(yīng)用與探索之路仍任重道遠(yuǎn)。
參 考 文 獻(xiàn)
詳見(jiàn)《中國(guó)肺癌雜志》2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12
Cite this article as: Peng XX, Zhou Q. First-line Combination Immunotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo FeiAi Za Zhi, 2018, 21(12): 924-930. [彭曉瀟, 周清. 晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療的一線聯(lián)合治療. 中國(guó)肺癌雜志, 2018, 21(12):924-930.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.12.11
