2019年11月8日，神刊《CA: 臨床醫(yī)師癌癥雜志》（CA Cancer J Clin）在線發(fā)表了Mike Fillon題為“在伴有自身免疫性疾病的腫瘤患者中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是安全的（Immune checkpoint inhibitors may be safe for patients with preexisting autoimmune disease）”的文章。文章主要報(bào)道了近日發(fā)表在美國《關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病》雜志（Arthritis Rheumatol）的一項(xiàng)關(guān)于先前患有自身免疫性疾病（PAD）的腫瘤患者是否能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療中受益的回顧性研究，并邀請了主要研究者進(jìn)行了研究結(jié)果的解讀。
關(guān)鍵點(diǎn)
1.在PAD患者中使用ICI治療是安全的，但需要密切監(jiān)測。
2.對于PAD病情穩(wěn)定的患者，建議在ICI治療初始階段盡量減少免疫抑制劑（IS）的使用。
3.腫瘤學(xué)家、風(fēng)濕病學(xué)家和其他相關(guān)專家應(yīng)合作監(jiān)測和管理PAD患者的免疫相關(guān)不良事件（irAE）。
ICI已成為越來越多惡性腫瘤的一線治療藥物選擇，如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌，以及部分黑色素瘤的輔助治療。然而，在ICI的臨床試驗(yàn)中，因?yàn)閕rAE，PAD患者往往被排除，盡管很多醫(yī)生懷疑這部分患者很可能能從ICI治療中獲益。研究者主要擔(dān)心嚴(yán)重的炎癥和自身免疫毒性可能加重患者的PAD或損害他們耐受ICI治療的能力。
近期，法國開展的一項(xiàng)臨床研究（Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors inPatients With Cancer and Preexisting Autoimmune Disease:A Nationwide, Multicenter Cohort Study）探索了伴有PAD的腫瘤患者是否能從ICI治療中受益。研究者法國布雷斯特大學(xué)醫(yī)院（Brest university hospital）的風(fēng)濕病學(xué)教授Divi Cornec介紹道，“如何管理這部分患者是臨床實(shí)踐中真實(shí)存在的問題，除了考慮安全性，我們的研究還評估了ICI治療的有效性，尤其是對于在ICI治療初始階段還在接受IS的PAD患者。本研究因?yàn)楦蟮幕颊呷巳海刮覀兛梢员容^不同亞組的患者并得出可靠的結(jié)論”。
研究介紹
這項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究包括112例患者，患者由來自法國肺癌協(xié)會、皮膚癌協(xié)會和風(fēng)濕病及炎癥協(xié)會這3個(gè)國家網(wǎng)絡(luò)的專家確定。所有患者均被確診了患有PAD，并因腫瘤在2017年1月～2018年1月接受過ICI治療。研究者根據(jù)調(diào)查問卷和病歷記錄收集的數(shù)據(jù)包括：ICI的類型，PAD的發(fā)作和/或其他irAE，以及腫瘤的應(yīng)答。不良事件定義為1-2級為輕度事件，3-4級為嚴(yán)重事件，糖皮質(zhì)激素的使用或其它IS的使用也被統(tǒng)計(jì)記錄。
隊(duì)列中包括銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者（31例），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者（20 例），風(fēng)濕性肌痛和/或巨細(xì)胞動脈炎患者（7例），系統(tǒng)性狼瘡患者（4例），皮膚性狼瘡患者（3例），或炎癥性腸病患者（14例）。
01
免疫相關(guān)不良事件
在112例患者中，79例（71％）經(jīng)歷了一次免疫毒性反應(yīng)，其中53例（47％）出現(xiàn)了PAD的發(fā)作，47例（42％）經(jīng)歷一次和PAD不相關(guān)的irAE，20例患者（18％）經(jīng)歷了以上兩種情況。1例患者因免疫毒性死亡，24例患者（21％）由于免疫毒性永久停止了ICI治療。
近一半的PAD發(fā)作使用糖皮質(zhì)激素治療（24例患者），6 例患者服用常規(guī)的合成改良抗風(fēng)濕藥物，3例患者服用生物制劑抗風(fēng)濕藥物。24例非PAD患者出現(xiàn)了irAE，接受了糖皮質(zhì)激素治療，7例還使用了其他IS藥物（甲氨蝶呤，腫瘤壞死因子抑制劑，或靜脈輸入免疫球蛋白）。
Cornec教授指出，全體研究人員均認(rèn)為PAD患者使用ICI治療是安全的?！?strong>（患者）可能出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件，但大多數(shù)是輕度的，并且可使用激素治療控制。對于這部分患者，腫瘤學(xué)家和PAD專家必須合作，密切監(jiān)測”。
02
腫瘤學(xué)結(jié)果
Cornec教授指出，在ICI治療的初始階段應(yīng)用IS藥物對腫瘤治療的效果有負(fù)面影響，如果患者的PAD病情穩(wěn)定，建議盡量減少IS的使用。與之前其他研究報(bào)道的結(jié)果不同，Cornec教授及其同事發(fā)現(xiàn)，irAE的發(fā)生與更差的腫瘤治療效果相關(guān)，他解釋這一差異可使用不同的統(tǒng)計(jì)方法來解釋。與生存期較短的患者相比，預(yù)后更好和對ICI治療反應(yīng)更佳的患者有足夠的時(shí)間來經(jīng)歷irAE，這一現(xiàn)象可能會導(dǎo)致部分研究人員認(rèn)為發(fā)生irAE的患者有著更好的生存。為避免這一偏見，Cornec教授將irAE的發(fā)生視為時(shí)間相關(guān)的協(xié)變量，使用這一方法可發(fā)現(xiàn)irAE的發(fā)生與更差的預(yù)后相關(guān)，可能原因是IS的使用或ICI治療的終止。
杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院April Salama副教授，同時(shí)也是北卡羅萊納州達(dá)勒姆杜克癌癥研究所成員指出，該研究很好地強(qiáng)調(diào)了重新激活潛在異常的風(fēng)險(xiǎn)很高，但不是100％，因此，臨床醫(yī)生不應(yīng)因潛在的風(fēng)濕性疾病把可能受益的腫瘤患者排除在免疫治療之外，對于這部分患者，臨床醫(yī)生應(yīng)與他們討論是否考慮使用ICI這一治療方法。
Cornec教授指出，對于PAD病情穩(wěn)定的患者，建議在ICI治療初始階段盡量減少應(yīng)用IS藥物，以避免減少腫瘤的應(yīng)答反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在ICI治療初始階段，因出現(xiàn)呼吸困難、乏力、或腦轉(zhuǎn)移輔助使用超過10 mg/天的皮質(zhì)類固醇對預(yù)后有著負(fù)面影響，因此，這一原則已應(yīng)用于普通人群的臨床實(shí)踐。但是，顯然需要在更大人群中開展前瞻性研究，以確定這些研究結(jié)果。同時(shí)我們還需要開展基礎(chǔ)研究來確定能預(yù)測免疫毒性和腫瘤應(yīng)答的因素。
