作者/李亞萍 黨雙鎖（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院） 腹水是失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進(jìn)展的重要標(biāo)志，一旦出現(xiàn)腹水，患者1年病死率約15%，5年病死率約44%~85%[1]。多次大量放腹水的肝硬化患者，如未能及時(shí)有效地糾正低白蛋白血癥，可導(dǎo)致循環(huán)功能障礙，并會(huì)有約5%-10%的肝硬化腹水患者進(jìn)展為頑固型腹水等，還有部分患者發(fā)生自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎（SBP）和肝腎綜合征（HRS）等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及壽命。在《國際醫(yī)院藥學(xué)》雜志2021年《人血白蛋白 ：聚焦肝臟疾病》?？希?/span>西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科黨雙鎖教授發(fā)表《肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的臨床管理》一文，重點(diǎn)介紹了肝硬化腹水形成的原因、腹水及相關(guān)并發(fā)癥的管理和白蛋白在治療肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎死亡率和腎損傷、肝腎綜合征等方面的有益作用，肝膽相照平臺(tái)將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。 一、肝硬化腹水形成原因 肝硬化腹水形成的原因主要有以下三點(diǎn) ： 1. 門靜脈高壓 肝硬化患者門靜脈壓力升高，使門靜脈系統(tǒng)毛細(xì)血管床的濾過壓增加，導(dǎo)致腹水。 2. 繼發(fā)性醛固酮增多 肝硬化患者醛固酮在肝臟滅活障礙，出現(xiàn)繼發(fā)性醛固酮增多，導(dǎo)致水鈉潴留，引起腹水。 3. 低白蛋白血癥 白蛋白是維持血漿膠體滲透壓的主要成分，低白蛋白血癥導(dǎo)致肝硬化患者血漿膠體滲透壓下降，使血液中的水分容易漏入組織及腹腔內(nèi)，形成腹水。肝硬化腹水患者低白蛋白血癥的原因包括 ：1）肝硬化患者因?yàn)楦渭?xì)胞損傷導(dǎo)致合成白蛋白能力降低 ；2）肝細(xì)胞水平下降和肝細(xì)胞功能減弱 ；3）營養(yǎng)不良和食欲不佳，合成白蛋白所需的原料減少。 二、肝硬化腹水 及相關(guān)并發(fā)癥的管理和處理 肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥患者的管理和治療措施目前均遵循各國指南進(jìn)行。概括如下[1]： 1. 營養(yǎng)支持，合理限鹽（4-6g/d），每天攝入熱量>2000卡，碳水化合物為主，應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白和維生素，蛋白質(zhì)1-1.2g/(kg×d)，明顯肝性腦病時(shí)限制到0.5g/(kg×d)等； 2. 病因治療； 3. 合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿藥物； 4. 避免腎毒性藥物使用； 5. 大量放腹水和補(bǔ)充人血白蛋白； 6. 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）等。 各國指南均推薦人血白蛋白在肝硬化腹水治療的重要性和必要性[1-5]。2017年中國首部《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》中特別強(qiáng)調(diào)：在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、HRS患者的治療中，補(bǔ)充人血白蛋白對(duì)于改善肝硬化患者預(yù)后及提高利尿藥物、抗菌藥物的治療效果都十分重要。 三、補(bǔ)充人血白蛋白 是治療腹水的有效方法 補(bǔ)充人血白蛋白是治療肝硬化腹水，尤其是頑固性腹水、SBP的重要手段。大量放腹水（4000~5000ml/次/d）聯(lián)合人血白蛋白（4~8g/1000ml腹水）是治療頑固型腹水有效的方法，且輸注白蛋白（8g/L）可顯著降低腹腔穿刺術(shù)引起的循環(huán)功能衰竭和低鈉血癥[6-7]。 補(bǔ)充人血白蛋白（20~40g/d）可顯著改善肝硬化頑固型腹水及SBP患者的預(yù)后[1,8,9]。但值得注意的是，一項(xiàng)最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于發(fā)生急性并發(fā)癥且白蛋白<30g/L的失代償期肝硬化住院患者來說，過度輸注白蛋白（中位人均輸注量200g）以追求正常值的白蛋白水平并不能獲得想象中的增益，發(fā)生肺水腫和液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[10]。 四、補(bǔ)充人血白蛋白可有效減少 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎腎損傷和死亡率 肝硬化腹水患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腹腔感染，是指無明確腹腔內(nèi)病變來源（如腸穿孔、腸膿腫）的情況下發(fā)生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明顯損害引起的感染性疾病，發(fā)病率高、死亡率高，是肝硬化等終末期肝病患者死亡的主要原因。SBP治療策略是：對(duì)肝硬化并發(fā)的感染，一旦疑診，應(yīng)立即經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，SBP的抗菌藥物選擇應(yīng)遵循廣譜、足量、肝腎毒性小的原則，一旦培養(yǎng)出致病菌，則應(yīng)根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇窄譜抗菌藥物。另外聯(lián)合白蛋白治療非常重要，可以改善預(yù)后。抗菌藥聯(lián)合白蛋白，比單用抗菌藥治療，更有效降低SBP患者腎損傷和死亡率，這也被各大指南廣泛認(rèn)可[1-5]。 此外，白蛋白水平能夠影響抗菌藥物結(jié)合和分布，抗菌藥物發(fā)揮藥效均需通過血清白蛋白的貯存與運(yùn)輸，到達(dá)受體部位，進(jìn)而發(fā)生藥理作用。白蛋白水平下降，抗生素游離藥物濃度上升，更容易向組織間隙分布，血藥濃度難以維持，從而影響抗菌治療效果。補(bǔ)充白蛋白可以明顯提高抗菌藥物療效，不僅提高SBP患者生存期，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]，還可以延遲SBP以外的感染患者的腎功能衰竭的發(fā)生[12]。 五、白蛋白是治療肝腎綜合征的基礎(chǔ)用藥 肝腎綜合征（HRS）是終末期肝病患者出現(xiàn)的功能性腎衰竭，腎臟無器質(zhì)性改變，且目前發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。約30%單純抗菌藥物治療的SBP可進(jìn)展為肝腎綜合征，而肝腎綜合征中位生存時(shí)間僅為3個(gè)月，預(yù)后極差。HRS的治療目標(biāo)是恢復(fù)腎功能、延長生存時(shí)間以進(jìn)行肝移植。2017年《中國肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦1型或2型HRS可應(yīng)用特利加壓素（1mg/4~6h）聯(lián)合人血白蛋白（20~40g/d ），治療3d血肌酐未降低至少25%，可逐步增加至最大劑量2mg/4h。研究發(fā)現(xiàn)人血白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療肝腎綜合征可顯著降低腎損傷，提高生存率，使肝腎綜合征的逆轉(zhuǎn)率更高[13]。 六、肝硬化腹水患者 長期白蛋白治療的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景 白蛋白長期應(yīng)用的探索始于一個(gè)意大利研究小組開展的兩項(xiàng)前瞻性RCT研究[14-15]。研究者納入81例肝硬化腹水患者，給予利尿劑治療或利尿劑聯(lián)合白蛋白治療（第一年25g/周，之后25g/兩周），隨訪20個(gè)月和84個(gè)月，發(fā)現(xiàn)長期白蛋白治療能夠減少腹水發(fā)生率及再入院率，能夠顯著提高腹水患者無移植生存率和生存時(shí)間，并降低腹水復(fù)發(fā)率。這兩項(xiàng)研究表明長期應(yīng)用白蛋白可以更好地控制腹水，提高肝硬化腹水患者的存活率。近期發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)RCT研究（ANSWER研究）納入431例合并單純性腹水的失代償期肝硬化患者，實(shí)驗(yàn)組予以利尿劑聯(lián)合白蛋白（40g/周）治療18個(gè)月，對(duì)照組采用單純利尿劑治療，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%[9]。此外，SBP、非SBP細(xì)菌感染、腎功能不全、HRS發(fā)生率顯著降低，為進(jìn)一步探討長期白蛋白應(yīng)用提供了更有利的科學(xué)證據(jù)。 隨后多項(xiàng)研究均證實(shí)長期白蛋白治療可提高肝硬化腹水患者存活率[16,17]，降低并發(fā)癥發(fā)生率，為肝硬化腹水治療提供了一種新的整體治療思路，潛在機(jī)制可能與其改善循環(huán)功能障礙和降低全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。 七、結(jié)論 隨著對(duì)于肝硬化失代償期機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，具有多種生理功能的白蛋白逐步被認(rèn)識(shí)到將可能通過延長治療時(shí)間來減少各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善預(yù)后[18]，但是值得提出的是，長期使用白蛋白除了考慮肝臟功能改善外，如何選擇劑量、頻次以及療程仍需要更多的臨床研究與探索。 參考文獻(xiàn) 上下滑動(dòng)查看 [1] 徐小元、丁惠國、李文剛、賈繼東、魏來、段鐘平、令狐恩強(qiáng)、莊輝。肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2017，11(05):417-432. 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