今天，奇點(diǎn)糕實(shí)在是沒(méi)什么好鋪墊的，只想帶大家直奔主題！為什么呢？因?yàn)槿祟愇⑸锝M計(jì)劃第二階段（iHMP）的結(jié)果終于發(fā)布啦！
開始于2014年的iHMP，全名叫做綜合人類微生物組計(jì)劃，重點(diǎn)關(guān)注微生物與三類疾?。簯言泻驮绠a(chǎn)、炎癥性腸病以及前驅(qū)糖尿病的關(guān)系，有4篇研究分別發(fā)表在了今天的《自然·醫(yī)學(xué)》和《自然》雜志上。
而且《自然》雜志還開辟了專欄，匯總了兩個(gè)階段人類微生物組計(jì)劃（HMP）的全部研究成果，以及7篇社論/觀點(diǎn)文章/評(píng)論文章，足可見對(duì)HMP的重視程度。
放張截圖，奇點(diǎn)糕可沒(méi)瞎說(shuō)
HMP是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）在2007年的時(shí)候發(fā)起的，HMP聯(lián)盟的成員包含全世界45個(gè)頂級(jí)的科研院所。在第一階段，研究人員們聚焦健康人的鼻腔，口腔，皮膚，胃腸道和泌尿生殖道5大部位，從不同的角度描述了其中微生物組成的特點(diǎn)，還開發(fā)了新的研究技術(shù)和計(jì)算分析工具，建立了資源庫(kù)。
這些研究也為iHMP奠定了基礎(chǔ)，它之所以叫做“綜合”人類微生物組計(jì)劃，就是不再像第一階段一樣，把重點(diǎn)放在“組成”上，而是探索了微生物和宿主之間的相互作用，包括免疫、代謝和分子的動(dòng)態(tài)變化，讓我們對(duì)微生物和疾病的關(guān)系能夠有更立體、更全面的認(rèn)識(shí)。
嗶嗶了這么多，接下來(lái)，就讓奇點(diǎn)糕詳細(xì)地來(lái)介紹一下研究人員們到底發(fā)現(xiàn)了什么吧~
炎癥性腸病（IBD）是一類自身免疫疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，全世界有數(shù)百萬(wàn)人受到IBD的困擾。IBD一直被認(rèn)為是個(gè)“西方病”，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)不太常見，不過(guò)近20年來(lái)，亞洲地區(qū)，尤其是我國(guó)的發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)也在快速上升。預(yù)計(jì)到2025年，就能追平西方國(guó)家了[1]。
在iHMP中，研究人員對(duì)132名患者進(jìn)行了為期一年的研究，收集他們的糞便、組織和血液樣本，最頻繁的頻率大概是每?jī)芍芤淮?，攢了一年，收集了2965個(gè)樣本。從這些樣本里分析了患者微生物的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組和病毒組，還有患者自身的外顯子組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和血清學(xué)特征[2]。
患者的取樣流程和多組學(xué)分析項(xiàng)目
總體來(lái)說(shuō)，IBD患者的代謝物多樣性不高，與腸道微生物多樣性的觀察結(jié)果相似，可能是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)吸收不良、腸道內(nèi)水分或血液含量增加，或是患者攝入的食物在腸道中停留時(shí)間短。尤其值得注意的是，IBD患者腸道中泛酸和煙酸（維生素B5和B3）非常低，它們是與脂質(zhì)代謝有關(guān)的輔助因子，而且煙酸還有抗炎、抗細(xì)胞凋亡的功能。
整體上，患者的腸道微生物失調(diào)伴隨多樣性的降低和短鏈脂肪酸等有益代謝產(chǎn)物的減少。克羅恩病患者存在包括Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia hominis在內(nèi)的專性厭氧菌的減少，以及以大腸桿菌為代表的兼性厭氧菌的富集。Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和R. gnavus在IBD患者失調(diào)的腸道微生物組中都有所增加。
另外，研究人員還觀察到了一些從前沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的差異，例如?；鈮A水平在IBD患者中大幅升高，它們中也有不少是抗炎物質(zhì)。
IBD患者相對(duì)健康人來(lái)說(shuō)，腸道微生物組的穩(wěn)定性要低不少，有時(shí)候只需要幾周，微生物的組成就“面目全非”了，這在健康人中是極罕見的。
在腸道炎癥部位，研究人員鑒定出了305-920個(gè)與健康人有差異表達(dá)的基因，它們與一些微生物的基因存在直接的相互作用，影響細(xì)菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性、細(xì)菌的生長(zhǎng)、細(xì)菌生活的微環(huán)境和細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)攝取。
不同組分之間復(fù)雜的相互作用
這些發(fā)現(xiàn)在闡明IBD的機(jī)制和藥物的研發(fā)方面都能夠起到重要作用。
2型糖尿病在全球有超過(guò)4億的患者，前驅(qū)糖尿病或高血糖癥是2型糖尿病的“前身”，有高達(dá)70%的前驅(qū)糖尿病患者最終會(huì)發(fā)展為正式的2型糖尿病。
研究人員在106名健康人和前驅(qū)糖尿病患者中進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的研究，大約每3個(gè)月采集一次血液樣本和鼻腔、腸道微生物樣本，再結(jié)合他們的血紅蛋白A1C（HbA1C）、空腹血糖、葡萄糖耐量和胰島素抵抗情況進(jìn)行了綜合分析[3]。
他們發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與較高的炎癥水平和脂質(zhì)代謝的改變有關(guān)，一些長(zhǎng)鏈和多不飽和脂肪酸參與其中。影響胰島素抵抗/胰島素敏感性的微生物包括Blautia、Odoribacter、Oscillibacter和Pseudoflavonifracter這幾個(gè)屬，代謝產(chǎn)物則包括吲哚乳酸和馬尿酸。
胰島素抵抗（IR）和胰島素敏感（IS）人群與腸道微生物之間的關(guān)聯(lián)相差很大
呼吸道病毒感染和體重變化會(huì)引起上千個(gè)特殊分子以及腸道微生物的變化，而胰島素抵抗患者和健康的，對(duì)胰島素敏感的人對(duì)這種變化的響應(yīng)截然不同。比如說(shuō)，在呼吸道病毒感染期間，胰島素抵抗患者炎癥反應(yīng)延遲并且減弱，但腸道微生物變化明顯。相應(yīng)的，鼻腔微生物的變化就很小，而胰島素敏感的人鼻腔微生物的豐度和多樣性都會(huì)顯著減少。
研究人員鑒定出了數(shù)百種在前驅(qū)糖尿病發(fā)展為2型糖尿病過(guò)程中發(fā)生變化的分子，可以解釋2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，也可以用作早期篩查。
在懷孕期間，母親的陰道微生物組成會(huì)發(fā)生改變，4種乳酸桿菌屬的細(xì)菌會(huì)顯著增多（L. crispatus、L. iners、L. gasseri和L. jensenii）。不過(guò)，陰道微生物組成的改變很大程度上受到種族的影響，歐洲血統(tǒng)的女性，孕婦與非孕婦的組成差異很小，而非洲女性差異最為明顯，但有意思的是，非洲女性的陰道微生物多樣性始終高于其他族裔[4]。
a：懷孕（上）和非懷孕（下）女性的陰道微生物豐度
b：全部女性以及非洲、歐洲和西班牙血統(tǒng)的懷孕和非懷孕女性的陰道微生物豐度
在懷孕期間，陰道微生物組的代謝能力減弱，有17個(gè)代謝途徑都變得不那么活躍了，這些變化普遍發(fā)生在孕期的前3個(gè)月。
這些變化主要是對(duì)于足月生產(chǎn)的孕婦，至于早產(chǎn)的孕婦，她們陰道中的L. crispatus水平降低，細(xì)菌性陰道炎相關(guān)細(xì)菌1（BVAB1）、Sneathia amnii、TM7-H1細(xì)菌、一組普雷沃氏菌和另外9個(gè)分類單位（taxa）細(xì)菌水平的升高[5]。它們的升高與促炎因子的水平升高有關(guān)，也與維生素D缺乏有關(guān)，這一點(diǎn)表明陰道微生物可能介導(dǎo)了維生素D缺乏與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)。
與足月生產(chǎn)（左）和早產(chǎn)（右）有關(guān)的陰道微生物
早產(chǎn)也同樣是個(gè)全世界性的問(wèn)題，每年在不足37周早產(chǎn)的大約有1500萬(wàn)例[6]，是全世界新生兒死亡的第二大原因。早產(chǎn)的原因很復(fù)雜，這些微生物、細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物的變化都可能作為關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，再結(jié)合臨床表現(xiàn)，研究人員能夠開發(fā)出針對(duì)特定種族女性的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法，預(yù)測(cè)并且進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)。
根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去的10年里，有超過(guò)17億美元的資金用于人類微生物組的研究。與投入相比，目前，基于人類微生物組研究的產(chǎn)品，包括用于診斷、治療等不同目的，它們的價(jià)值大約在2.75億至4億美元之間，到2024年這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到7.5億至19億美元之間，是一個(gè)非常大的市場(chǎng)[7]。
這次研究結(jié)果的發(fā)布雖然很重要，但人類微生物組的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到真正的高潮，我們離摸清微生物與疾病的真正關(guān)系還有不小的距離。
圖片來(lái)源：pixabay.com
HMP的前協(xié)調(diào)員Lita Proctor在評(píng)論文章[7]中提出了未來(lái)10年，微生物組研究的兩條戰(zhàn)線。一是數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，有了標(biāo)準(zhǔn)，研究的結(jié)果才能具有更高的可重復(fù)性，尤其是多組學(xué)介入微生物研究后，研究人員擁有了海量的可參考數(shù)據(jù)，單說(shuō)HMP兩個(gè)階段的研究，就產(chǎn)生了42TB的數(shù)據(jù)，它們?nèi)绾胃玫貛椭芯咳藛T？數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化是必需的。
另一個(gè)就是國(guó)際協(xié)作，人種、地理環(huán)境和生活及飲食習(xí)慣的差異，都會(huì)對(duì)微生物產(chǎn)生不小的影響，有了數(shù)據(jù)的共享和對(duì)比，我們才能對(duì)微生物與疾病的關(guān)系認(rèn)識(shí)得更加準(zhǔn)確和深刻。
至此，歷時(shí)12年的HMP的兩個(gè)階段都結(jié)束了，不過(guò)，包括我國(guó)在內(nèi)的一些國(guó)家開展的微生物組計(jì)劃還在進(jìn)行中，我們和微生物，還會(huì)有更多更精彩的故事。
編輯神叨叨
其實(shí)奇點(diǎn)糕很想寫個(gè)太長(zhǎng)不看版，但奈何......這已經(jīng)是太長(zhǎng)不看版了?。ㄩ喿x原文里是《自然》的專欄鏈接，感興趣的小伙伴可以去看看~）
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參考資料：
[1] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12(12): 720-727.
[2] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9
[3] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
[4] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0465-8
[5] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2
[6] Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M Z, et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications[J]. The lancet, 2012, 379(9832): 2162-2172.
[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
本文作者丨應(yīng)雨妍
“今天是學(xué)習(xí)微生物學(xué)習(xí)到缺氧的奇點(diǎn)糕”
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