在當(dāng)今社會(huì)，熬夜已成為許多年輕人的“新常態(tài)”，你是否也會(huì)在某夜凌晨，百無(wú)聊賴地把玩著手機(jī)，懊悔剛才不應(yīng)該喝奶茶或吃宵夜，并感慨著又是失眠的一天？亦或是為了第二天的考試、要匯報(bào)的PPT等熬夜突擊。我們都知道熬夜的危害很大的，除了讓人第二天精神憔悴，還損害皮膚、肝臟，甚至增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致心源性猝死。
眾所周知，心臟細(xì)胞和人體的其他組織中都存在著所謂的生物鐘，它們以每天為周期，通常由激素信號(hào)來(lái)同步，使我們身體的日常節(jié)奏與一天24小時(shí)的晝夜節(jié)律保持一致。
熬夜對(duì)心臟的傷害，是否與心臟生物鐘有關(guān)呢？
2021年10月15日，英國(guó)劍橋MRC分子生物實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊上發(fā)表了題為：Compensatory ion transport buffers daily protein rhythms to regulate osmotic balance and cellular physiology 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)心臟細(xì)胞實(shí)際上會(huì)在白天和黑夜改變其內(nèi)部鈉和鉀的水平，并首次證明心臟細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鉀離子水平的日常變化來(lái)調(diào)節(jié)它們的晝夜節(jié)律，這是為了讓心臟在我們活躍時(shí)更好地適應(yīng)和維持增加的心率。
這些發(fā)現(xiàn)表明，與生物鐘相反的生活方式，例如輪班工作、熬夜等等，可能會(huì)導(dǎo)致心臟細(xì)胞內(nèi)部晝夜節(jié)律與我們的行為脫鉤，從而使心臟生物鐘被打亂，從而增心律失常和心源性猝死等不良事件。
該研究首次證明，鈉離子、鉀離子和氯離子通過(guò)SLC12A家族共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的差異活性進(jìn)行電中性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，以此來(lái)調(diào)節(jié)它們的晝夜節(jié)律。心肌細(xì)胞內(nèi)外不同水平的鈉離子和鉀離子會(huì)引發(fā)電脈沖從而導(dǎo)致收縮并驅(qū)動(dòng)心跳。可溶性蛋白質(zhì)豐度的振蕩在整個(gè)晝夜節(jié)律周期中對(duì)離子組成和細(xì)胞功能有相當(dāng)大的影響。因此，蛋白質(zhì)的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)影響離子穩(wěn)態(tài)，對(duì)心肌細(xì)胞的生理學(xué)產(chǎn)生重大影響。首先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在靜息的成年小鼠成纖維細(xì)胞中，mTORC發(fā)生自主活性節(jié)律。在接下來(lái)的三天中，他們每天都從成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中制備總蛋白裂解物和細(xì)胞溶質(zhì)可溶性提取物，發(fā)現(xiàn)即使細(xì)胞總蛋白無(wú)變化，胞質(zhì)內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)濃度依然有節(jié)律地振蕩。蛋白質(zhì)濃度的微小變化就會(huì)引起滲透壓的巨大變化。如果沒(méi)有補(bǔ)償機(jī)制，可溶性蛋白質(zhì)的高振蕩節(jié)律會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞體積發(fā)生巨大振蕩。然而，細(xì)胞體積并沒(méi)有發(fā)生每日變化，這意味著細(xì)胞成功地緩沖了滲透壓。跨膜離子通量可能是造成這種等容補(bǔ)償機(jī)制的原因。研究團(tuán)隊(duì)專注于金屬離子--細(xì)胞中最豐富的滲透活性物質(zhì)，并分析了三個(gè)晝夜節(jié)律周期內(nèi)原代成纖維細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)離子組成。他們觀察到細(xì)胞內(nèi)鉀離子、鈉離子和氯離子的24小時(shí)離子節(jié)律，它們與可溶性蛋白質(zhì)反相振蕩。在具有更短晝夜節(jié)律的細(xì)胞中，可溶性蛋白和離子豐度反相振蕩，但顯示出相應(yīng)的較短周期振蕩，表明細(xì)胞自主生物鐘機(jī)制協(xié)調(diào)補(bǔ)償性離子傳輸，以適應(yīng)細(xì)胞溶質(zhì)蛋白質(zhì)豐度的每日變化。SLC12A 家族的電中性協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白普遍表達(dá)在各種細(xì)胞，可調(diào)節(jié)跨膜離子梯度和細(xì)胞體積。其中的Na-K-Cl（NKCC1/SLC12A2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)電中性二次活性離子流入，K-Cl（ KCC1/SLC12A4）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)電中性離子流出。SLC12A家族成員的協(xié)調(diào)活性經(jīng)由WNK/OXSR1/SPAK1通路調(diào)節(jié)。在晝夜節(jié)律周期中，當(dāng) mTORC1 活性高時(shí)，OXSR1 的磷酸化曲線顯示出細(xì)胞自主的日常節(jié)律，表明WNK/OXSR1/SLC12A 通路活性受到晝夜節(jié)律的影響。研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)考慮了細(xì)胞內(nèi)離子含量的日常節(jié)律的生理結(jié)果。他們采用了原代小鼠新生兒心肌細(xì)胞作為模型，在其中測(cè)試離子豐度的細(xì)胞自主晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)如何影響細(xì)胞電活動(dòng)。與原代成纖維細(xì)胞一樣，他們?cè)诩?xì)胞內(nèi)鈉離子、鉀離子和氯離子含量中觀察到 24 小時(shí)的細(xì)胞自主節(jié)律。他們還在多電極陣列上培養(yǎng)了原代心肌細(xì)胞，并在與離子節(jié)律峰值和谷值相對(duì)應(yīng)的生物時(shí)間間隔12小時(shí)測(cè)量了兩天的放電率。他們觀察到放電率隨時(shí)間的變化而變化，當(dāng)離子水平高時(shí)動(dòng)作電位放電更頻繁，并且抑制mTORC1使離子節(jié)律和相關(guān)振蕩減弱，消除了心率的每日變化。最后，研究團(tuán)隊(duì)在分離的心肌細(xì)胞和離體心臟中揭示了心臟固有的細(xì)胞自主機(jī)制對(duì)晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。在完全自主神經(jīng)阻斷的情況下，他們?cè)隗w內(nèi)觀察到心率在一天中的時(shí)間變化，表明體內(nèi)心臟內(nèi)的生物鐘對(duì)心率進(jìn)行了顯著調(diào)節(jié)，mTORC1的抑制也消除了心率的每日變化。該結(jié)果表明，心肌細(xì)胞離子含量的細(xì)胞自主 mTORC1 依賴性變化有助于內(nèi)在心率。通俗來(lái)講，這研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞實(shí)際上會(huì)在白天和黑夜改變其內(nèi)部鈉和鉀的水平，這是心肌細(xì)胞的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。了解離子水平的這些變化如何在一天內(nèi)改變心臟功能可能有助于解釋為什么輪班工人更容易患心臟病——因?yàn)橛尚呐K生物鐘驅(qū)動(dòng)的離子節(jié)律與大腦生物鐘的刺激“不同步”。這種新的理解可能會(huì)有助于開(kāi)發(fā)更好的治療和預(yù)防措施來(lái)對(duì)抗心臟病。這些研究提醒了我們，與我們自然生物鐘相反的生活方式（例如輪班工作、熬夜）可能會(huì)導(dǎo)致心臟細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)部晝夜節(jié)律與我們的行為脫鉤，從而使心臟生物鐘紊亂，當(dāng)心臟的晝夜節(jié)律被打亂時(shí)，會(huì)增加心律失常和心源性猝死等不良事件。https://www.nature.com/articles/s41467-021-25942-4
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