以史為鏡，可以知興替。
“在我日常觀察中，出乎意料的發(fā)現(xiàn)這些微小的生物正在漂亮的移動。”
——安東尼·范·列文虎克
“I then most alwayssaw, with great wonder, that in the said matter there were many very littleliving animalcules, very prettily a-moving.”
— Antonie vanLeeuwenhoek
6月17日，NatureMILESTONES 「里程碑」 系列專題報道了微生物研究史 —— A filed is born，詳細(xì)梳理了至今為止，微生物研究者的種種成果與方法迭代，內(nèi)容通俗易懂，非常適合各階段的研究者閱讀。小編對內(nèi)容作了以下梳理，謹(jǐn)以此文對科學(xué)先驅(qū)者致敬。
他們包括葛洪、李時珍、列文虎克、萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希以及眾多追隨者們。
圖片來源: Tetra Images / Alamy Stock Photo
盡管微生物研究被認(rèn)為是相對現(xiàn)代的研究領(lǐng)域，但是人類首次直觀描述微生物群體的時間可以追溯到17世紀(jì)七八十年代。1683年，列文虎克在英國皇家學(xué)會的信中提到：對比自己和其他人的口腔，他發(fā)現(xiàn)了5種不同的細(xì)菌（當(dāng)時他將其稱為微生物 animalcules）；比較口腔和糞便的微生物群，虎克得出的結(jié)論為：不同身體部位之間、健康與疾病之間存在差異。1853年，約瑟夫·萊迪出版了《A flora and fauna withliving animals》一書，此書后來被認(rèn)為是微生物研究的起源。在這之后，一些先驅(qū)如萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希的工作為我們理解宿主和微生物如何互作奠定了基礎(chǔ)。巴斯德提出細(xì)菌致病理論，同時支持非致病微生物對正常人類生理來說至關(guān)重要的觀點(diǎn)；梅契尼可夫認(rèn)為，微生物的組成及其互作同樣對健康能夠產(chǎn)生重大影響；埃舍里希認(rèn)為研究內(nèi)源菌群是理解消化生理學(xué)、腸道疾病的治療基礎(chǔ)。「里程碑」 里記錄了人類在微生物研究中的痕跡及早期假設(shè)，其中的多個方向在今天依舊是熱點(diǎn)。1890年，科赫發(fā)表了著名的假說，旨在建立微生物與疾病之間因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)，并在20世紀(jì)上半葉發(fā)揚(yáng)光大。而在當(dāng)時的技術(shù)條件下，大多數(shù)病原菌只能夠在有氧環(huán)境下培養(yǎng)，因此大量腸道微生物研究無法展開。1917年，德國醫(yī)生阿爾弗雷德·尼斯勒首次分離出大腸桿菌 Nissle 1917菌株，至今仍是一種常用的益生菌。在第一次世界大戰(zhàn)期間，在痢疾重災(zāi)區(qū)中尼斯勒發(fā)現(xiàn)有一名士兵幸免，并推測其與保護(hù)性微生物相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)分離該菌株能夠拮抗其他病原體，因此他構(gòu)建了定植抗性的理論并成功治愈了其他士兵。盡管早期已經(jīng)積累了不少的研究結(jié)果，但是微生物研究領(lǐng)域直到20世界四、五十年代才有了重大技術(shù)突破——厭氧微生物的培養(yǎng)技術(shù)才真正起飛。因由這項(xiàng)技術(shù)，越來越多的研究者能夠關(guān)注多個組織器官表面的微生物群落的組成和功能，并且研究其對人類生活的研究。而常規(guī)實(shí)驗(yàn)室使用的無菌小鼠，也能夠通過糞便來源的細(xì)菌定植重建進(jìn)行體內(nèi)研究。隨著研究的深入，20世紀(jì)六十年代，無菌定植動物的比較實(shí)驗(yàn)無疑獲得了大量的內(nèi)容突破，但是研究者很快就發(fā)現(xiàn)，已發(fā)現(xiàn)（微生物的）細(xì)胞數(shù)量和實(shí)驗(yàn)室能培養(yǎng)的（微生物）細(xì)胞數(shù)量相差巨大，這一現(xiàn)象被稱為「大平板技術(shù)異常」。這一重要觀察結(jié)果也推動了基于測序識別不可培養(yǎng)微生物的研究方法，這類組學(xué)分析由卡爾·烏斯開創(chuàng)，旨在研究環(huán)境微生物組間與組內(nèi)的相互聯(lián)系，為其組成分析提供新的視角。2006年，Gordon團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人類的疾病狀態(tài)能夠通過定植的方式轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，這為研究微生物群落與疾病間的因果關(guān)系打開大門，成為該領(lǐng)域研究的基石。Ben Eiseman及其同事在1958年首次使用糞便微生物移植（FMT）成功治療了四名患有偽膜性結(jié)腸炎的患者（基于已知的 Clostridioides difficile的研究），但其實(shí) FMT早已寫入中國古代醫(yī)學(xué)治療史。四世紀(jì)的醫(yī)術(shù)記載，葛洪等人使用該方法治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉的病人；十六世紀(jì)，李時珍使用一種新鮮干燥或發(fā)酵以后制作的「湯」來治療腹部疾病。十七世界的歐洲，意大利的 Fabrizio、德國Paullini及美國微生物學(xué)家 Stan Falkow都有使用該技術(shù)治療或重建外科患者腸道菌群的案例。而這些先驅(qū)者記錄的案例，都是領(lǐng)域突破的基石。這是25個里程碑系列之首，作者希望突出微生物研究領(lǐng)域 - 既定又成熟 - 能夠有助于更好地了解微生物群體，以及推動該方法學(xué)進(jìn)步、推動該領(lǐng)域向前發(fā)展。強(qiáng)調(diào)該領(lǐng)域的重要性以及鮮為人知的方面，例如：人體微生物不僅僅由細(xì)菌組成；與人體相關(guān)的、能夠促進(jìn)健康的微生物群落存在于身體各個表面，而不僅僅是我們的腸道；重要的是，為了全面了解人類微生物群體的功能及其在人類健康中的積極作用，研究不能單單聚焦于白人或西方人口。在此，也需要感謝來自五湖四海的研究人員，從不同方面參與、推進(jìn)著這個領(lǐng)域的研究。雖然并沒有涵蓋該領(lǐng)域中廣泛而多樣化的內(nèi)容，但是我們已然在路上。如果在總結(jié)近350年研究成果的過程中，不可避免地錯過某些重要的貢獻(xiàn)，作者對無意識的疏忽表示誠摯的歉意。今天的主題將這些里程碑集中在人類相關(guān)的微生物群體研究上，但是也不乏其他充滿活力的研究團(tuán)體正在試圖了解植物和動物相關(guān)以及環(huán)境微生物群落。希望這段歷史令人振奮，正如我們期待著即將出現(xiàn)的、令人興奮的研究結(jié)果。這些終將加深我們對微生物群落的理解，這不僅能夠改善人類健康，還能應(yīng)用于植物、動物和生態(tài)系統(tǒng)。今日起，每周日，鎖定生物探索，為你帶來Nature Milestone之微生物專題系列。
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