乙肝“治愈”不是夢
2010年，家住上海的詹女士在因?yàn)榧毙躁@尾炎手術(shù)的術(shù)前檢查而意外的發(fā)現(xiàn)了自己感染了乙型肝炎病毒（HBV）。乙肝“兩對(duì)半”結(jié)果顯示為小三陽，身體也尚未出現(xiàn)明顯異常，因而詹女士便沒有進(jìn)行治療，僅偶爾隨訪。
進(jìn)一步追問病史，我們發(fā)現(xiàn)詹女士的丈夫其實(shí)也是個(gè)慢性乙型肝炎患者。詹女士的丈夫早在1994年經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽后定期隨訪。2012年查HBV DNA 2.68×104 IU/ml，肝功能正常，行肝穿病理診斷為“CH G2S1”，表明出現(xiàn)了中度炎癥，輕度肝纖維化。不敢馬虎，詹女士的丈夫隨即開始口服恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療并定期隨訪。就這么口服恩替卡韋4年，詹女士的丈夫見HBV DNA檢測不到便停止了抗病毒治療。然而2018年檢查后，詹女士的丈夫發(fā)現(xiàn)自己的HBV DNA復(fù)陽，定量為9.73×102 IU/ml，乙肝表面抗原定量360.8 IU/ml，血常規(guī)及生化檢查未見明顯異常，于是便在我院肝病專家張繼明教授的指導(dǎo)下開始了干擾素治療。
2020年，詹女士隨訪時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)自己的HBV DNA達(dá)到了1.13×103 IU/ml，HBsAg 157.1 IU/ml，小三陽。擔(dān)憂之下，詹女士同樣找到了張繼明教授，開始接受干擾素治療。
夫妻倆在治療過程中互相鼓勵(lì)，堅(jiān)持不懈，非常幸運(yùn)的是，詹女士和她的丈夫在使用干擾素48周后HBsAg都轉(zhuǎn)陰了，即達(dá)到了“臨床治愈”的標(biāo)準(zhǔn)，這也意味著他們在乙肝治療的征程中奪取到了階段性勝利。夫妻倆非常開心，但張教授叮囑道：后期還是需要定期監(jiān)測，少部分患者還有可能再出現(xiàn)復(fù)陽的情況。
乙肝為何難以斷“根”
說到乙肝，我們不妨來談一談HBV這個(gè)“罪魁禍?zhǔn)住?，一種對(duì)肝“情有獨(dú)鐘”的病毒。1965年，科學(xué)家在澳大利亞土著人的血清中首次發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原（AusAg），正是現(xiàn)在的乙肝表面抗原（HBsAg），是對(duì)乙肝的初識(shí)。1970年，科學(xué)家Dane和他的同事在血清里發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒顆粒，所以完整的乙肝病毒顆粒又被稱作Dane（音同“瞪”）顆粒。它十分之小，直徑僅為42納米（換算一下就是0.0000042厘米，想象得出來有多小嘛～），我們一般可以通過電鏡放大幾萬至幾十萬倍才能觀察到它的存在。
注：此圖顯示HBV在電鏡下的三種形態(tài)。大球形顆粒即Dane顆粒；小形球顆粒，直徑約22納米，是HBV感染后血液中最多見的一種；管形顆粒，直徑約為22納米，長度在50-70納米之間，由幾個(gè)小球形顆粒聚合在一起而成。后兩者均不是完整的乙肝病毒顆粒，而是乙肝病毒在感染肝細(xì)胞時(shí)合成過剩的囊膜。
該如何來形容乙肝病毒才更貼切？
第一個(gè)詞是“專情”——乙肝病毒“專情”于肝臟，是它的一個(gè)特性。人體一旦感染乙肝病毒后，乙肝病毒便高度選擇性的感染肝細(xì)胞，并寄存在肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，其他的五臟六腑，它一概不理，可謂“專情”；
第二個(gè)詞是“縝密”——一個(gè)完整的乙肝病毒的構(gòu)造是非?？b密的。最核心是它的核酸和復(fù)制所需要的酶，相當(dāng)于是病毒的“核心加工廠”；外面則包裹著乙肝核心抗原（HBcAg），它就像密不透風(fēng)的一座城堡（二十面體核衣殼）；在“城堡”外方還有一圈“圍墻”，也像是病毒的“外衣”，這件“外衣”由三種不同大小的材料（小、中、大表面蛋白）織成，其中最多的是大名鼎鼎的乙肝表面抗原（HBsAg），也是乙肝五項(xiàng)（乙肝“兩對(duì)半”）檢查中的第一項(xiàng)。臨床上我們也是通過檢測乙肝表面抗原來確診乙肝病毒的感染，只要檢測到HBsAg即可確診為乙肝。
注：此圖為HBV結(jié)構(gòu)示意圖
第三個(gè)詞是“狡詐”——乙肝病毒的狡詐之處在于，當(dāng)病毒感染肝細(xì)胞后，他能將自己的“加工廠”搬到肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，也即打入對(duì)方最機(jī)密的內(nèi)部，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），致使人體免疫無法進(jìn)入將其清除，所以導(dǎo)致無法“斷根”。更甚的是，他能將自己的基因和人肝細(xì)胞的基因整合，成為“雙面間諜”，致使人體本身亦不能分清它究竟是敵是友。乙肝病毒可謂是最高級(jí)的“偽裝者”。
第四個(gè)詞是“共存智慧”——乙肝病毒并不像新冠一樣那么猛烈，他始終采取的是與人體“共存”的策略，其方法是產(chǎn)生大量的HBsAg和e抗原（HBeAg），就像是“麻醉劑”，使人體免疫系統(tǒng)麻痹，不能清除乙肝病毒，這樣一來，有些乙肝病毒感染者可能終其一生都與病毒和平共處，并不發(fā)病，和常人無異；多數(shù)乙肝患者隨著年齡增大，自身的免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒所產(chǎn)生的HBsAg和HBeAg這些“麻醉劑”不再敏感，或乙肝病毒產(chǎn)生的HBsAg和HBeAg這些“麻醉劑”數(shù)量減少，導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)不再沉默，開始?xì)幸腋尾《镜母渭?xì)胞，在清除乙肝病毒的同時(shí)，也造成輕重不一的炎癥、纖維化，甚至肝硬化，就像俗語常說的那樣，“殺敵一千，自損八百”。更為可怕的是，人體自身在殺傷肝細(xì)胞、清除病毒時(shí)，患者常無任何癥狀，如果不定期化驗(yàn)肝功能，根本發(fā)現(xiàn)不了肝炎活動(dòng)，長此以往，就會(huì)發(fā)展至肝硬化、甚至肝癌。雖然人體自身可以清除病毒，但由于存在免疫缺陷，患者對(duì)病毒的清除通常是不徹底的，導(dǎo)致病毒與人體長期共存。
TIPs
對(duì)于什么是大三陽、小三陽，此部分內(nèi)容在既往的公眾號(hào)中已進(jìn)行解答，歡迎大家點(diǎn)擊下方鏈接進(jìn)行學(xué)習(xí)喲！
當(dāng)我們談及乙肝“治愈”
前面說到乙肝難以斷“根”，大家會(huì)問何以談“治愈”？當(dāng)談?wù)撘腋沃斡覀儽仨毩私馐裁辞闆r才能稱為乙肝治愈。
首先我們要介紹兩個(gè)概念，即慢乙肝的兩種治愈類型——完全治愈（又稱病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。
TIPs
完全治愈：血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清HBcAb持續(xù)陽性，伴或不伴HBsAb出現(xiàn)。然而由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性的藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。此外，由于缺少非常敏感的檢測cccDNA的方法，實(shí)際上也無法判斷患者是否實(shí)現(xiàn)了完全治愈。
臨床治愈：完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，伴或不伴HBsAb出現(xiàn)，HBeAg陰轉(zhuǎn)，但肝細(xì)胞內(nèi)殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。
臨床治愈標(biāo)志著慢乙肝的持久免疫學(xué)控制，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想的療效指標(biāo)，而且是可及的目標(biāo)。
目前抗乙肝病毒藥物有兩大類，即口服的核苷（酸）類似物（NAs）和注射使用的長效干擾素。
現(xiàn)在常用的一線口服藥物有恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）和最近剛剛上市的艾米替諾福韋（TMF）等。此外還有部分地區(qū)仍在使用二線口服藥物，如阿德福韋酯（ADV）、替比夫定(LdT)、拉米夫定（LAM）等。NAs的作用機(jī)制是阻止病毒骨架（核酸）的延長，使子代病毒未長大之前就“夭折”，病毒產(chǎn)量急劇下降，但是其在細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA(樹根)仍存在，如遇合適的時(shí)機(jī)（如停藥）又大量繁殖、釋放乙肝病毒，真可謂“野火燒不盡，春風(fēng)吹又生”。
干擾素目前用于臨床主要的是聚乙二醇化干擾素α（PegIFNα）。干擾素治療的抗病毒原理相對(duì)來說就采取的是“多路線方針”，一方面它可以激活起體內(nèi)許多抗病毒基因，就像召集看家衛(wèi)隊(duì)直接殺滅肝細(xì)胞內(nèi)的病毒；另一方面，它又可調(diào)動(dòng)體內(nèi)多種免疫細(xì)胞，即抗病毒的“主力軍”，直接殺傷有病毒躲藏的肝細(xì)胞，使其無藏身之地，最終被清除。此外，有研究表明干擾素治療可以摧毀潛藏在肝細(xì)胞核內(nèi)的樹根——cccDNA，使cccDNA減少，從而達(dá)到臨床治愈。干擾素治療雖然具有一定的副作用，但它仍是目前取得臨床治愈最主要的的武器。
關(guān)于兩種藥物的差別，大家可通過以下表格初步了解。
注：下表為當(dāng)前抗HBV藥物主要特點(diǎn)的比較
誰更有機(jī)會(huì)獲得“臨床治愈”
與完全治愈不同的是，目前臨床治愈在干擾素治療應(yīng)答理想的部分患者中已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。少數(shù)長期口服NA的患者也偶可取得臨床治愈。而有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈患者的特征主要有：
＊
年齡較輕
＊
女性
＊
HBeAg陰性
＊
治療前HBsAg水平較低，通常低于1500 IU/ml
＊
乙肝病毒載量中低度復(fù)制
＊
治療過程中HBsAg下降較快，治療3-6個(gè)月，HBsAg下降10倍以上
＊
治療過程中出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高
＊
無乙肝家族史
在實(shí)際治療過程中，可能采用NAs聯(lián)合干擾素、或者序貫干擾素等治療方案，以期患者取得最大的獲益。
在華山醫(yī)院感染科，HBeAg陰性，HBsAg低于1500 IU/ml的患者接受NAs治療，再聯(lián)合或序貫干擾素治療后，臨床治愈率可達(dá)30%-35%，教授們稱這部分病友是獲得“金牌”的選手，而在治療過程中，還不斷有病友摘掉乙肝的“帽子”，進(jìn)入乙肝臨床治愈的“冠軍俱樂部”。
在與乙肝病毒抗衡的道路上，我們不能說讓每一個(gè)患者都能獲得治愈，畢竟目前治療方案的臨床治愈率還不太理想，僅部分患者有望沖擊“冠軍”。在實(shí)際治療過程中，我們必須循序漸進(jìn)。一部分患者追求與乙肝病毒“和平共處”的平衡藝術(shù)；有條件的患者追求“摘取金牌”，達(dá)到理想的目標(biāo)；已經(jīng)進(jìn)展到顯著肝纖維化、肝硬化的患者追求“且行且觀”的穩(wěn)健腳步，保存自己，期待治愈神藥的問世。
總之，和乙肝病毒的戰(zhàn)斗是持久的、需要智慧，更是需要耐心的。隨著乙肝病毒研究的不斷深入和進(jìn)步，更多乙肝患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈絕不是夢想。
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