自從青霉素出現(xiàn)以來，人類獲得了尋找藥物的新思路，諸多抗生素陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，人類與疾病的斗爭進(jìn)入到全新的抗生素時(shí)代，感染性疾病不再是不治之癥。隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗生素作用廣泛，除了抗菌外還可抗腫瘤、抗病毒、抗原蟲、抗寄生蟲，也可以抑制人體的免疫反應(yīng)而被應(yīng)用于器官移植。抗生素為人類征服疾病作出了巨大的貢獻(xiàn)，可以說抗生素的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)最輝煌的醫(yī)學(xué)成就。現(xiàn)在，在美國或其他發(fā)達(dá)國家，當(dāng)孩子長到18歲時(shí)，平均已接受過10～20個(gè)療程的抗生素治療（Antimicrob Chemoth 2007;60 (suppl. 1):i15–i26）。就很多方面而言，這種療法挽救了生命。生于1940年的美國人，平均預(yù)期壽命為63歲，而一個(gè)生于今天的孩子，預(yù)期壽命達(dá)78歲，這一跨越的實(shí)現(xiàn)部分得益于抗生素的使用。
但是，抗生素并不總是扮演天使的角色。想當(dāng)然地認(rèn)為抗生素安全導(dǎo)致了濫用和細(xì)菌耐藥的日益增多。幾十年前，青霉素是人類最好的抗生素，病人患感冒、發(fā)熱等，打一針就立即見效。但現(xiàn)在同樣的病使用過去幾十倍劑量的青霉素也不一定有效?？股夭粩嗌墸瑥那嗝顾氐筋^孢菌素再到碳青霉烯類，而細(xì)菌也從普通耐藥進(jìn)化為超級耐藥。抗生素在殺死細(xì)菌的同時(shí)，也讓那些躲過抗生素的細(xì)菌不斷進(jìn)化，抗生素使用越多，細(xì)菌耐藥性越強(qiáng)。2010年8月英國《柳葉刀感染病學(xué)》雜志報(bào)道，研究人員發(fā)現(xiàn)一種超級耐藥菌，這種細(xì)菌含有一種酶讓其對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力（Lancet Inf Dis 2010;10:597-602）。這種酶由細(xì)菌線粒體DNA編碼，目前被命名為“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”（New Delhi Metallo-beta-lactamase 1，NDM-1）。研究人員已在大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌等細(xì)菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)NDM-1基因。含有這種基因的細(xì)菌對幾乎所有抗生素都具有免疫力。歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會指出，預(yù)計(jì)至少10年內(nèi)沒有抗生素可以消滅含NDM-1基因的細(xì)菌。
除了引起耐藥性，抗生素濫用還殺死了我們的“同盟”菌
人體內(nèi)細(xì)菌總重約1公斤，細(xì)菌總數(shù)超過1000萬億，比人體細(xì)胞總數(shù)的10倍還多，細(xì)菌中除了致病菌外，還有很多共生菌，這些共生菌與人體互利互惠，參與食物消化代謝、調(diào)節(jié)腸道的免疫功能、調(diào)控免疫細(xì)胞的活性、刺激腸粘膜上的淋巴組織發(fā)育，它們對人體健康有著重要意義。
而抗生素在殺滅那些我們想要?dú)绲闹虏【耐瑫r(shí)，還消滅了那些我們不想要消滅的“同盟”菌。實(shí)驗(yàn)室證據(jù)顯示，有時(shí)，人體的友好菌落永遠(yuǎn)不能完全恢復(fù)。這種人體有益菌群的長期改變甚至?xí)黾游覀儗Ω腥竞图膊〉囊赘行浴E用抗生素會使肥胖、1型糖尿病、炎癥性腸病、過敏和哮喘發(fā)病率顯著增加，在一些人群甚至增長兩倍多（GUT 2011;60:49-54）。
細(xì)菌自約10億年前多細(xì)胞生物出現(xiàn)以來就生活在動物體內(nèi)或體表，構(gòu)成機(jī)體的微生物組。宿主從他們的細(xì)菌客人那得到了不少好處（Nature Rev Microbiol 2008;6:776-788）：定植于結(jié)腸的類桿菌屬（Bacteroides）合成我們所需的維生素K；胃腸道的細(xì)菌幫助我們抵御入侵微生物。
口服或注射抗生素通過血液擴(kuò)散，影響目標(biāo)病原體和其他定植微生物群。然而越來越多證據(jù)顯示，對我們有益的細(xì)菌“居民”有可能不會完全恢復(fù)（PNAS 2011;108 (suppl. 1):4554-4561），或者此后長期被耐藥微生物所取代（Ann Intern Med 2003;139:483-487）。
消滅有益菌帶來的損害
20世紀(jì)初，幾乎所有人胃內(nèi)都存在幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）。到了21世紀(jì)，在美國、瑞典和德國都只有不到6%的兒童攜帶此菌。這一帶菌率的下降或許有其他因素的作用，但抗生素絕對是原因之一。例如，阿莫西林或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這兩種藥物最常用于治療中耳炎或呼吸道感染的患兒，但在20%～50%的患兒，治療的同時(shí)也會消滅幽門螺桿菌。
對于人類，清除幽門螺桿菌影響兩種產(chǎn)生于胃、關(guān)乎能量平衡的激素的調(diào)節(jié)——生長激素釋放肽ghrelin和瘦素leptin。當(dāng)人群胃部的幽門螺桿菌消失后，胃食管返流及其伴隨的問題如Barrett食管和食管癌發(fā)生率表現(xiàn)為上升。這一降一升兩種趨勢相伴發(fā)生，你能說兩者間沒有聯(lián)系嗎？
幽門螺桿菌是消化性潰瘍和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但一種微生物如果不能給其宿主帶來益處就不可能如此普遍地存在于宿主。確實(shí)，大型研究已發(fā)現(xiàn)，不帶此菌者兒童時(shí)期易發(fā)生哮喘、花粉熱及皮膚過敏癥（Arch Intern Med 2007;167:821-827）。缺乏與不缺乏幽門螺桿菌的胃，兩者免疫能力相當(dāng)不同，感染幽門螺桿菌可保護(hù)幼鼠免于實(shí)驗(yàn)性哮喘（J Clin Invest 2011;121:3088-3093）。
此外還有其他證據(jù)證實(shí)抗生素導(dǎo)致機(jī)體微生物組成改變，由此帶來長期生理改變。例如，農(nóng)民們發(fā)現(xiàn)，持續(xù)地給予牲畜亞治療劑量的多種抗生素可使牲畜只要較少地進(jìn)食就可迅速增重，并且抗生素給予得越早，這一效果越明顯。紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心Martin Blaser教授的實(shí)驗(yàn)室在鼠模型中提供的初步證據(jù)證實(shí)，機(jī)體脂肪和組織構(gòu)成的改變在低劑量抗生素治療時(shí)類似農(nóng)場給牲畜應(yīng)用時(shí)的改變，高劑量時(shí)類似接受抗生素治療的感染患兒。
我們機(jī)體微生物組的改變甚至?xí)龠M(jìn)致命微生物的傳染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和艱難梭菌。這并不太令人驚訝，因?yàn)橥旰玫奈⑸锷鷳B(tài)系統(tǒng)的主要任務(wù)之一就是抵抗病原微生物的入侵。
應(yīng)對策略
為了更好地理解應(yīng)用抗生素的長期效果，就要比較應(yīng)用了抗生素和未用過抗生素人群的微生物組。Martin Blaser和美國波多黎各大學(xué)的Maria Gloria Dominguez Bello團(tuán)隊(duì)正在對居住在亞馬遜偏僻地區(qū)的人群進(jìn)行研究，這些人要么未用過抗生素，要么即使用過也非常有限。
如果抗生素確實(shí)導(dǎo)致生理功能的長期改變，我們就不能等到完全理解這一問題再改變我們的應(yīng)用方式。從農(nóng)場抗生素應(yīng)用中可以看出，生命早期是最關(guān)鍵的，觸發(fā)的生理學(xué)改變很難再恢復(fù)。
因此，我們應(yīng)該減少孕婦和兒童抗生素的應(yīng)用。抗生素，特別是青霉素，目前在美國和其他發(fā)達(dá)國家都被常規(guī)給予1/3～1/2的孕產(chǎn)婦。新生兒在通過母體陰道分娩時(shí)獲得初始菌群。但每一代，尤其是約30%經(jīng)剖腹產(chǎn)出生的嬰兒，生命伊始所攜帶的古老微生物都少于上一代（Nature Rev Microbiol 2009;7:887-894）。
在有恰當(dāng)理由使用抗生素時(shí)——如對于30%攜帶B群鏈球菌的孕婦而言，這一細(xì)菌可導(dǎo)致新生兒有1/200的機(jī)率發(fā)生嚴(yán)重感染——我們必須評估其中哪些人必須應(yīng)用抗生素，哪些人接種疫苗更好。
靶向攻擊
另一個(gè)預(yù)防策略是開發(fā)特異性制劑以保護(hù)處于風(fēng)險(xiǎn)中的定植微生物群（如有效益生菌）。我們還需要新的窄譜抗菌制劑以減少微生物群失衡引起的間接損害。這誠然是項(xiàng)大工程，需要鼓勵(lì)藥企發(fā)展靶向型抗菌制劑，更重要的是要能快速鑒別出致病菌。
我們還需開始找回過去70年我們已失去的友好微生物。例如，當(dāng)有一天孩子們的微生物組基因圖譜完成時(shí)，就可以在接種標(biāo)準(zhǔn)疫苗的情況下使其感染特定幽門螺桿菌菌株，以降低他們發(fā)生過敏或哮喘的機(jī)率，隨后用窄譜抗菌制劑清除細(xì)菌，就得以降低消化性潰瘍和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。
旅行使我們感染全球各種病原體的機(jī)會增加，然而我們機(jī)體古老的微生物防線卻在退化。趁著還不算太晚，我們必須著手研究并挽救保護(hù)著我們的“友好”細(xì)菌。
