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毛健：新生兒期常見(jiàn)遺傳代謝腦病的影像學(xué)特點(diǎn)（一）
3.尿素循環(huán)障礙（Urea cycle disorder，UCD）致先天性高氨血癥，為常染色體隱性遺傳病，主要是由于尿素循環(huán)中代謝酶的缺陷導(dǎo)致血氨異常增高。
尿素循環(huán)中包含下列5種酶：
①氨甲酰磷酸合成酶（CPSI）
②鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（OTC）
③精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）
④精氨酸琥珀酸酶（ASL）
⑤精氨酸酶
其中OTC缺乏是最常見(jiàn)的，先天性高氨血癥導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙機(jī)制除了與缺陷酶近端氨基酸的堆積及遠(yuǎn)端的減少有關(guān)外，更主要是與氨的毒性作用有關(guān)。患兒出生時(shí)一般表現(xiàn)正常，但隨著氨及谷氨酸鹽等代謝產(chǎn)物的堆積，逐漸表現(xiàn)出腦病癥狀。
對(duì)于足月兒，無(wú)產(chǎn)科高危因素患兒一般在生后24-48小時(shí)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為嘔吐、 嗜睡，驚厥等，并進(jìn)行性加重，可很快進(jìn)展為呼吸衰竭和昏迷；而對(duì)于較輕患者，有可能直到成人階段才有癥狀表現(xiàn)。
MR改變主要是急性期廣泛腦水腫，在大腦皮層和深度灰質(zhì)T2WI呈高影，特別皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、島葉皮層（后部重于前部）和基底節(jié)（特別蒼白球），類(lèi)似于梗塞表現(xiàn)。DWI顯示為細(xì)胞毒性水腫，后期則表現(xiàn)為腦萎縮，特別是腦白質(zhì)多灶性軟化。
瓜氨酸血癥及OTC缺乏患兒MRS的特征表現(xiàn)：
①在2.05–2.55和3.68–3.85ppm 處發(fā)現(xiàn)異常升高的谷氨酞胺/谷氨酸鹽峰( Glx)（見(jiàn)圖4），盡管在頻譜中很難將谷氨酞胺和谷氨酸鹽區(qū)分開(kāi)，但有研究表明峰值的高低主要是取決于顱內(nèi)谷氨酸鹽的濃度。
②在0.8–1.5 ppm 處發(fā)現(xiàn)一個(gè)特異性寬峰，主要是脂肪/乳酸混合波峰，此峰的出現(xiàn)考慮主要是與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜的損傷和分解有關(guān)。
③可在3.56 ppm 處探測(cè)到降低的肌醇峰（MI），但同時(shí)由其他原因所致的高氨酸血癥腦病，如肝性腦病及瑞士綜合征也可出現(xiàn)，因此要結(jié)合臨床相鑒別。
4.丙酸血癥（propionic acidemia，PA）與甲基丙二酸血癥（Methylmalonic acidemia，MMA）均為常染色體隱性遺傳病。在正常情況下，丙酸于線(xiàn)粒體經(jīng)丙酰輔酶 A 羧化酶作用生成甲基丙二酸,生物素為其輔酶，甲基丙二酸在甲基丙二酰變構(gòu)酶作用下生成琥珀酰輔酶 A，腺甘谷胺素（VitB12的代謝物）為其輔酶。
丙酸血癥是由于丙酰輔酶A羧化酶的缺陷所致，而甲基丙二酸血癥是因?yàn)榧谆Ｗ儤?gòu)酶或腺甘谷胺素的缺陷所致。二者臨床表現(xiàn)比較相似，酶缺陷嚴(yán)重時(shí),均在新生兒生后1周內(nèi)發(fā)病,甚至生后第1天發(fā)病，部分缺陷時(shí)發(fā)病較晚,可反復(fù)發(fā)作，多在感染或攝入高蛋白時(shí)出現(xiàn)，患兒常有嘔吐、呼吸增快、反應(yīng)低下、驚厥等表現(xiàn)。
MR表現(xiàn)：MMA多累及基底核的蒼白球（見(jiàn)圖5），PA多累及殼核和尾狀核，常呈對(duì)稱(chēng)性改變，T2WI、DWI呈高信號(hào)影，DWI表現(xiàn)為高信號(hào)，說(shuō)明有細(xì)胞毒性水腫；后期可有髓鞘破壞，白質(zhì)容積減少，在MRS上一般無(wú)特異性表現(xiàn)，主要是NAA波峰的下降，有時(shí)伴有基底節(jié)或腦脊液的Lac峰的升高。
圖5 MMA 廣泛腦水腫，基底節(jié)及丘腦，半卵圓中心對(duì)稱(chēng)性DWI高信號(hào)
我院收治患兒，女，生后6天，以吃奶差3天為主訴入院，表現(xiàn)為拒乳，哭聲小，活動(dòng)少，查體：深大呼吸，四肢肌張力減低，入院后頻繁抽搐，血氨升高，頑固性代酸，生后8天完善MRI
5.先天丙酮酸代謝障礙，由丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺陷（Pyruvate dehydrogenase complex defects, PDCD）所致，是一種較常見(jiàn)的伴有線(xiàn)粒體代謝異常的IMD。
由于PDC的活性不同，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性有明顯差異，發(fā)病通常在生后24h內(nèi)，出現(xiàn)暴發(fā)性的乳酸性酸中毒，除一般的有機(jī)酸代謝障礙的表現(xiàn)外，尚有特殊面容：前額窄且突出、寬鼻梁、鼻孔朝前。
MR表現(xiàn)為腦室擴(kuò)張，胼胝體發(fā)育不良，下橄欖核異位等；嬰兒期發(fā)病，皮層、基底節(jié)、腦干、小腦對(duì)稱(chēng)性囊性損傷或廣泛的髓鞘發(fā)育不良，MRS表現(xiàn)為L(zhǎng)ac峰升高，同時(shí)在2.37ppm處可發(fā)現(xiàn)丙酮酸波峰。
6. 半乳糖血癥（galactosemia），是半乳糖代謝中酶功能缺陷所引起的一種遺傳性代謝缺陷病，呈常染色體隱性遺傳，其發(fā)病率在美國(guó)大約為1/6萬(wàn)，而德國(guó)大約為1/4萬(wàn)，中國(guó)和日本的發(fā)病率較低，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率大約為1/7萬(wàn)。
在半乳糖代謝中半乳糖激酶（GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（GALT）和尿苷二磷酸-半乳糖-4，-異構(gòu)酶（GALE）缺陷均可引起半乳糖血癥，因此將其分為3型：GALT缺乏型、GALK缺乏型和GALE缺乏型，其中以GALT缺乏型的臨床表現(xiàn)最為嚴(yán)重，亦是通常所說(shuō)的經(jīng)典半乳糖血癥，其發(fā)病率為0.1/4000～0.01/4000。
半乳糖血癥患兒頭MR主要表現(xiàn)為不規(guī)則的脫髓鞘化，大腦和小腦的萎縮，以及腦白質(zhì)T2WI、DWI高信號(hào)，在MRS上表現(xiàn)為NAA/Cr，Cho/Cr，MI/Cr的降低，以及Glx/Cr的升高，這可能是由于半乳糖醇在腦內(nèi)堆積而產(chǎn)生的滲透壓效應(yīng)。MRS在3.7ppm處可發(fā)現(xiàn)異常升高的半乳糖醇波峰（見(jiàn)圖6-B），當(dāng)患兒進(jìn)行系統(tǒng)治療及飲食控制后，腦內(nèi)半乳糖醇含量可低于MRS探測(cè)范圍。
治療前MRS
圖6-B 半乳糖血癥 MRS治療前在3.7ppm處發(fā)現(xiàn)半乳糖醇波峰后治療
我院新生兒科2011年收治的半乳糖血癥患兒一例，基本資料如下：男，27天，以“皮膚黃染24天”為主訴入院，G2P2，足月自然分娩，出生史無(wú)異常，生后3天出現(xiàn)皮膚黃染，無(wú)加重，但生后20天黃疸仍未消退，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，TB291.4μmol/L，DB115.4μmol/L，ALT 113.7U/L，CRP46.64mg/L，消炎對(duì)癥治療無(wú)好轉(zhuǎn)。后轉(zhuǎn)入我院，病來(lái)無(wú)抽搐，無(wú)嘔吐腹瀉，母乳喂養(yǎng)。無(wú)異常家族史。
入院查體：神志清，反應(yīng)差，周身皮膚及鞏膜輕度黃染，膚色晦暗，前囟張力不高，心肺未見(jiàn)異常，腹略膨脹，肝肋下3.0cm，劍下2.0cm，質(zhì)Ⅱ度，脾肋下未及，肌張力正常。
患兒入院后完善相關(guān)檢查排除肝臟膽道疾病，給予抗炎治療，炎癥指標(biāo)正常后，直接膽紅素及肝功仍持續(xù)升高，考慮遺傳代謝病，進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢查提示：Citrin缺乏癥，半乳糖血癥及酪氨酸血癥可疑，同時(shí)建議治療上避免高葡萄糖及甘油輸液并予低乳糖奶粉喂養(yǎng)，頭MRI為彌漫性腦水腫改變，皮層下腦白質(zhì)T1，T2加權(quán)高信號(hào)（見(jiàn)圖6-A）。眼底檢查提示：先天性白內(nèi)障，以及AFP>1210μg/L。
圖6-A 半乳糖血癥 T2WI治療前彌漫性白質(zhì)受累
結(jié)合臨床表現(xiàn)，頭MRI以及眼底異常表現(xiàn)和代謝篩查結(jié)果，診斷為半乳糖血癥，給予去乳糖喂養(yǎng)，出院40天后復(fù)查肝功能正常，眼底無(wú)異常，再次進(jìn)行尿的遺傳代謝篩查仍提示為：半乳糖血癥可疑，同時(shí)進(jìn)行了頭磁共振及頻譜的檢查：T1WI、T2WI未見(jiàn)異常，腦外間隙略增寬（見(jiàn)圖7-A），MRS上未見(jiàn)明顯異常（與我院正常新生兒MRS圖像相比較）（見(jiàn)圖7-B）。
比較遺憾的是本次病例未能收集到患兒治療前的MRS圖譜，因此無(wú)法判斷患兒是否存在異常升高的半乳糖醇波峰。
上述為主要闡述的新生兒期常見(jiàn)遺傳代謝腦病的影像學(xué)特征，我們發(fā)現(xiàn)有些遺傳代謝病的MRI及MRS具有特異代表性，可以幫助我們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)進(jìn)行診斷，使患兒及時(shí)得到救治，避免嚴(yán)重后遺癥，而有些遺傳代謝病需要影像結(jié)合臨床及相關(guān)化驗(yàn)予以鑒別診斷。相信隨著核磁共振成像及磁共振頻譜技術(shù)的不斷展開(kāi)，其會(huì)成為早期診斷遺傳代謝腦病的重要手段之一，同時(shí)也能成為新生兒遺傳代謝病預(yù)后評(píng)估的一個(gè)重要工具。（完）
【備注】
圖3 來(lái)源于文章Choong-Gon Choi，Ho Kyu Lee，Jong-Hyun Yoon. Localized Proton MR Spectroscopic Detection of Nonketotic Hyperglycinemia in an Infant. Korean J Radiol. 2001 Oct-Dec; 2(4): 239–242.
圖4 來(lái)源于文章Choong-Gon Choiand，Han Wook Yoo ，Localized Proton MR Spectroscopy in Infants with ureac cycle defect. AJNR Am JNeuroradiol 2001, 22:834–837.
圖6-B 來(lái)源于Handan Cakmakci, Yeliz Pekcevika, Uluc Yisb, Aycan Unalpc, Semra Kurul. Diagnostic value of proton MR spectroscopy and diffusion-weighted MR imaging in childhood inherited neurometabolic brain diseases and review of the literature. European Journal of Radiology 2010; 74:161-167.
圖片1、2、5、6-A、7均來(lái)自于我院新生兒科收治患兒。
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