唐金陵, 楊祖耀, 毛琛
（999077 中國香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院流行病學(xué)系）
摘要
現(xiàn)代流行病學(xué)是醫(yī)學(xué)應(yīng)用型研究的方法論，是在人群中定量地研究有關(guān)健康、疾病和醫(yī)療服務(wù)實踐問題一般規(guī)律的科學(xué)和藝術(shù)。流行病學(xué)研究結(jié)果的準(zhǔn)確度主要取決于研究的設(shè)計類型，精確度主要取決于樣本量大小。大型隨機對照試驗是最精、最準(zhǔn)的流行病學(xué)研究設(shè)計類型，但是由于倫理的限制，只能用于評估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果。一項研究需要的設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)性和樣本量與預(yù)期效果的大小成反比：效果越小，所需的研究設(shè)計就越嚴(yán)謹(jǐn)，需要的樣本量就越大。因此，只有當(dāng)療效比較小時，才需要大型隨機對照試驗，當(dāng)療效十分明顯時，中小型隨機對照試驗甚至觀察性研究就足以證明其有效性。從研究階段上看，它是確認(rèn)性、終結(jié)性研究，而不是提出假設(shè)的原創(chuàng)性研究。然而，研究的價值最終取決于研究問題的意義和原創(chuàng)性，而不是研究方法和P值的大小。過度推崇大型隨機對照試驗會引發(fā)：① 對中、小療效干預(yù)的過度強調(diào)；② 對確認(rèn)性研究的過度重視，以及對項目大小和經(jīng)費多少而不是科學(xué)問題的追逐，進而弱化原創(chuàng)性研究工作；③ 增加研究資源、醫(yī)學(xué)活動和患者利益被制藥公司綁架的風(fēng)險。
關(guān)鍵詞: 研究設(shè)計；臨床試驗；大型隨機對照試驗；偏倚；樣本量
現(xiàn)代流行病學(xué)是醫(yī)學(xué)應(yīng)用型研究的方法論，是在人群中定量地研究有關(guān)健康、疾病和醫(yī)療服務(wù)實踐問題一般規(guī)律的科學(xué)和藝術(shù)。流行病學(xué)研究是與實驗室基礎(chǔ)研究分庭抗禮的兩大醫(yī)學(xué)研究陣營之一，可以用來研究疾病的病因和危險因素、疾病診斷的準(zhǔn)確性、疾病負(fù)擔(dān)、疾病的轉(zhuǎn)歸及其影響因素、醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的效果和副作用、醫(yī)學(xué)措施的成本效果等與醫(yī)學(xué)實踐直接相關(guān)的問題，其發(fā)現(xiàn)可直接用來指導(dǎo)和改善醫(yī)學(xué)實踐[1-3]。
一 大型隨機對照試驗是最精準(zhǔn)的流行病學(xué)研究
1.研究設(shè)計與研究結(jié)果的準(zhǔn)確度：科學(xué)研究的目的是揭示真相，流行病學(xué)研究也不例外。以干預(yù)措施效果的評估為例，如果一項具體的研究觀察到的結(jié)果為觀察值，真實的效果為真實值，則二者的關(guān)系如圖 1所示。觀察值和真實值之間的差別或距離，在流行病學(xué)中稱為偏倚，也稱作系統(tǒng)誤差。一個研究的偏倚越大，其觀察值離真實值越遠(yuǎn)，就越不準(zhǔn)確，反之亦然?？刂破械氖滓胧┦茄芯吭O(shè)計。研究設(shè)計越嚴(yán)謹(jǐn)，偏倚越小，得到的結(jié)果就越準(zhǔn)確。
常見的可用于評估干預(yù)措施效果的流行病學(xué)研究設(shè)計包括單病例報告、無對照的病例系列、對照研究（定群研究）和隨機對照研究，在臨床試驗里，它們被分別稱為單一病例試驗、多病例無對照試驗、非隨機分組的對照試驗，以及隨機對照試驗[4-5]。所謂試驗，就是測試干預(yù)措施效果的試驗性研究。不同的研究類型就像不同準(zhǔn)確度的尺子，有些可以測量到厘米，有些可以測量到毫米，隨機對照試驗是流行病學(xué)研究里可測量到最小差別的尺子，是評估干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最準(zhǔn)確、最可信的流行病學(xué)研究設(shè)計（圖 2）[1, 6]。
2.樣本量與研究結(jié)果的精確度：如圖 1所示，即使研究沒有任何偏倚，觀察值還是不可能與真實值完全重疊。由于隨機誤差的存在，不同研究得到的觀察值不是一個固定的值，而會因樣本量的不同圍繞一個中心值左右擺動。擺動的幅度與樣本量成反比：樣本量越大，研究結(jié)果圍繞中心值擺動的平均幅度就越小，平均來說會更接近中心值，或者說精確度越高，反之則擺動幅度越大，精確度越低。由此可見，精確度與隨機誤差成反比，主要由樣本量的大小決定，增加樣本量是提高精確度的主要措施[7-8]。
什么是合適的樣本量？一項研究需要的樣本量大小與其欲評估的干預(yù)絕對效果的大小有關(guān)[9]。以簡單的兩組比較的臨床試驗為例，估計樣本量需要知道對照組的有關(guān)事件發(fā)生率、治療效果的大小，統(tǒng)計學(xué)的第Ⅰ類和第Ⅱ類錯誤的概率。第Ⅰ類和第Ⅱ類錯誤是人為規(guī)定的幾個固定可選的常數(shù)值，隨機對照試驗需要的樣本量主要取決于對照組結(jié)局事件的發(fā)生率及其與治療組事件發(fā)生率之間的差別（即效果的大?。?。一般來講，干預(yù)的絕對效果越小，需要的樣本量就越大。如果結(jié)局事件的發(fā)生率很低，比如在心血管病和癌癥的預(yù)防研究中，干預(yù)的絕對效果無論如何都不會太大，因此需要的樣本量都會很大[1, 10-12]。
3.大型隨機對照試驗：大型隨機對照試驗又稱大規(guī)模隨機對照試驗（large randomized trials或mega-trials），樣本量可以大至幾千，甚至上萬。與小型研究或其他設(shè)計類型的研究相比，大型隨機對照試驗結(jié)果的精確度、準(zhǔn)確度都是最高的，因此，大型隨機對照試驗就是最精、最準(zhǔn)的流行病學(xué)研究設(shè)計。由于樣本量很大，大型隨機對照試驗在設(shè)計上往往還具備一些其他共同的特征，例如多中心、程序簡單、病例特征和醫(yī)療條件寬泛、治療環(huán)境貼近實際醫(yī)療環(huán)境、可以估計實際效果、結(jié)果有利于推廣等。
大型研究為了快速征募病例并完成研究，研究者多會聯(lián)合很多單位，一個單位就是一個中心，各中心分別征募和治療自己中心的病例，研究在不同地方同時進行。因此，大型隨機對照試驗一般都是多中心試驗，中心可以局限于一個國家或地區(qū)，也可以遍布全世界。由于研究中心遍布各地，每個地區(qū)在醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療水平、病例特征等方面存在差異，大型試驗多是“簡單試驗”。所謂簡單，就是在病例入選、治療安排和數(shù)據(jù)收集等方面采取比小型試驗更為簡單易行的方法。因為需要征募的病例數(shù)量很大，而且涉及的單位很多，各單位的條件和水平參差不齊，研究的各種要求需要考慮效率，還需要兼顧中下水平的參與單位的條件和能力，使它們能夠完成研究的各種要求。比如，病例入選條件應(yīng)該簡單，不添加很多限制（如病程、病情、治療史和合并癥），不使用臨床上不常見的儀器，盡可能使臨床上同類病例都可以入選，這樣才會有更多的合格病例入選，加速病例征募的程序。
由于參與的地區(qū)和中心很多，以及病例入選條件和臨床治療環(huán)境比較寬泛，如果最終證明有效，一般認(rèn)為其結(jié)果更容易在實際醫(yī)療條件下得到重復(fù)，更容易推廣和普及。由于大型隨機對照試驗的這些特點，以及它們結(jié)果的高準(zhǔn)確性和高精確性，大型隨機對照試驗是目前最有影響的臨床研究，醫(yī)學(xué)雜志會爭相發(fā)表，如NEJM、Lancet、JAMA、BMJ幾乎每期都有報道，這又進一步推升了大型隨機對照試驗在臨床研究中的地位和影響力。
二 隨機對照試驗的適用條件
1.研究問題與隨機對照試驗的選用：在流行病學(xué)研究的范式里，針對同一研究問題，有多種研究設(shè)計可以選用，不同研究設(shè)計提供的證據(jù)可信度高低有別，只有一種是最優(yōu)的切實可行的研究類型（表 1）。例如，欲研究吸煙與肺癌的關(guān)系，可選擇的研究設(shè)計包括：病例系列、橫斷面研究、生態(tài)學(xué)研究、病例對照研究、隊列研究。隊列研究是研究病因切實可行的可信度最高的研究。又如，評估干預(yù)的效果，單病例試驗、多病例無對照試驗、非隨機分組對照試驗都可以用于評估干預(yù)的效果，隨機對照試驗是可信度最高的切實可行的研究。但是，在研究藥物嚴(yán)重、罕見的慢性不良反應(yīng)時，最可信、切實可行的研究往往是病例對照研究。
評估醫(yī)學(xué)干預(yù)的效果，至少有4類研究可以使用，但是它們不是等同的。從設(shè)計上講，主要區(qū)別為3個方面：觀察從暴露到結(jié)局的時間走向，對照的特征，比較組間的可比性。研究設(shè)計的核心區(qū)別就是在處理這些問題上的不同，研究設(shè)計的進步就是在處理這些問題上的進步。不同研究提供的證據(jù)的可信度有高有低，隨機對照試驗最高，單個病例試驗最低。提高可信度是有代價的，一般來講研究需要的資源（包括時間）與結(jié)果的可信度成正比，回答一類問題最可信、切實可行的研究往往也是最昂貴耗時的研究。據(jù)估計，一個典型的大型隨機對照試驗平均需要費用高達(dá)3 000萬美元[13]。進行大型隨機對照試驗必須謹(jǐn)慎。
其實，評估干預(yù)效果時，不是都需要使用隨機對照試驗的。在效果極其明顯時（如白內(nèi)障手術(shù)、斷肢再植、麻醉和輸血），通常不需要隨機對照試驗的確認(rèn)[13]。因為效果極其明顯的干預(yù)措施畢竟是少數(shù)，絕大多數(shù)干預(yù)措施還是需要經(jīng)過隨機對照試驗的驗證，但不是所有情況下都需要使用大型隨機對照試驗。效果明顯時（如抗生素），中、小型試驗就足以，只有當(dāng)效果較小時，才需要大型隨機對照試驗。
2.研究階段與隨機對照試驗的選用：決定研究設(shè)計選擇的另一個重要因素是評估的階段。對于同一類研究問題，研究設(shè)計的選擇主要取決于研究的階段。
科學(xué)研究可大致分為3個階段：產(chǎn)生假設(shè)、檢驗假設(shè)和確認(rèn)假設(shè)。從時間上看，產(chǎn)生假設(shè)是研究的初期階段，檢驗假設(shè)是中期階段，確認(rèn)假設(shè)是終末階段。就評估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果而言，早期階段應(yīng)使用安全、快速、簡單、省錢的研究，但結(jié)果可信度比較低，中期應(yīng)使用可信度較高的研究，最后再經(jīng)過隨機對照試驗的確認(rèn)。
以新藥的臨床驗證為例，一般分為4個階段，即常說的Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗（圖 3）[14-16]。研究的問題包括毒副作用和效果2個方面，對二者的研究也需要循序漸進，研究設(shè)計選擇也需靈活多變。Ⅰ期臨床試驗是一個新藥第一次在人體上的測試，需十分謹(jǐn)慎，評估的不是療效而是急性毒性作用，也包括對藥物代謝動力學(xué)的考察。研究往往是在仔細(xì)挑選的健康人中進行的，且沒有對照組。如果一個藥物通過了Ⅰ期試驗，沒有明顯的急性毒性作用，可進入Ⅱ期試驗，對療效進行初步評估。根據(jù)評估的進展時段，可選的研究設(shè)計很多，如無對照試驗、前后對照試驗、交叉試驗、非隨機的平行對照試驗和小樣本隨機對照試驗等。Ⅲ期試驗是對療效最嚴(yán)格的驗證，需要使用樣本量足夠大的隨機對照盲法試驗。Ⅳ期試驗是藥物上市后的研究，主要是對嚴(yán)重罕見慢性不良反應(yīng)的監(jiān)察，主要使用的是病例對照研究和隊列研究。
三 大型隨機對照試驗的作用和陷阱
1.大型隨機對照試驗的作用：為什么要進行大型隨機對照試驗?zāi)兀孔罡镜睦碛墒茄芯繂栴}的需要，具體來說是欲證明的治療的效果很小。由此可見，大型隨機對照試驗主要是用于評估中小療效（尤其是小療效）的干預(yù)措施的效果[10]。
換言之，如果一個隨機對照試驗需要很大的樣本量，那么它所估計的絕對效果就一定很小。白內(nèi)障手術(shù)，立竿見影，3~5例患者就足以證明其效果，對照都不需要?？咕刂委煷笕~性肺炎，在幾十例病例中測試就足夠了。但是，要證明一個抗高血壓藥物是否可以預(yù)防心血管事件，一般需要幾千甚至上萬病例，隨訪觀察幾年的時間。
上述3種治療之間，第一種肯定是最有效的，第三種是效果最低的。換言之，臨床觀察就可以確認(rèn)的效果一定大于小型隨機對照試驗可確認(rèn)的效果，小型隨機對照試驗可確認(rèn)的效果一定大于大型隨機對照試驗可確認(rèn)的效果。從這個意義上講，我們絕不能說臨床觀察和小型隨機對照試驗確認(rèn)的療效沒有大型隨機試驗證明的效果重要，其實恰恰相反。
事實上，抗生素、麻醉術(shù)、胰島素、夾板正骨、癤癰引流、大失血后的輸血、出血的壓迫或包扎等十分有效的醫(yī)學(xué)措施，在隨機對照試驗誕生以前，就被證明有效且廣泛應(yīng)用了[17]。相反，隨機對照試驗誕生以后，我們并沒有產(chǎn)生多少新的比這些治療更有效的措施，現(xiàn)在臨床上使用最多的抗高血壓藥物、抗血脂藥物、抗腫瘤藥物（表 2）等，雖然它們的療效經(jīng)都過大型隨機對照試驗的確認(rèn)，但是它們的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有上述醫(yī)學(xué)措施的效果明顯而快速[18]。
認(rèn)識到這一點十分重要，在討論大型隨機對照試驗結(jié)果的臨床實踐意義時，不能盯在樣本量上，不能把樣本量和統(tǒng)計學(xué)顯著性與干預(yù)效果大小混為一談，干預(yù)的臨床價值在于其療效的大小，不是樣本量的大小。增加隨機對照試驗的樣本量，可以增加測量的穩(wěn)定性，但是只有當(dāng)效果很小時才需要大型隨機對照試驗。換言之，對研究要求越是精、準(zhǔn)，說明欲證明的效果就越小。相反，如果效果很大，小型隨機對照試驗甚至非隨機分組的對照試驗就足以形成確認(rèn)性研究。
如此看來，大型隨機對照試驗只是評估中、小療效的金標(biāo)準(zhǔn)，不是評估所有干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。大型隨機對照試驗也可能用來比較兩個療效差別不大的治療，證明療效不存在，或是證明藥物間中、小交互作用的存在。但無論是哪種情況，需要大型隨機對照試驗證明的作用或差別都是比較小的，因此它們的實踐意義也是值得拷問的。
2.大型隨機對照試驗不是原創(chuàng)性研究：如前所述，對一個科學(xué)問題的探索可分為提出假設(shè)、驗證假設(shè)和確認(rèn)假設(shè)3個階段。從評估干預(yù)效果的程序上看，大型隨機對照試驗不屬于早期提出科學(xué)問題的原創(chuàng)性研究，而是中后期的確認(rèn)性研究[16, 19]，是最后的研究，是終結(jié)性研究，一旦證明有效，將不再需要新的研究繼續(xù)驗證，一般也不會衍生出新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和發(fā)明。
如果把流行病學(xué)研究分為創(chuàng)新性研究和驗證性研究，前者在于提出嶄新的研究問題或假設(shè)，后者在于驗證初步探索過的假設(shè)或理論的正確性。前者是科學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)，是科學(xué)的靈魂，因為沒有前者就不需要后者；但是如果沒有后者，科學(xué)就只有一堆不知錯對的想象和假設(shè)而已，科學(xué)將不會扎實地進步。前者更多需要的是靈感和想象力，是科學(xué)家的核心價值所在；而后者更多依賴于研究資源和執(zhí)行能力，是常規(guī)科學(xué)和科學(xué)工匠的工作范圍[20]。
由此可見，科學(xué)研究（尤其是醫(yī)學(xué)應(yīng)用型研究）的意義和價值最終取決于研究問題，而不是回答問題的方法的優(yōu)劣和結(jié)果的精準(zhǔn)。哲學(xué)家Laude Levi-Strauss甚至說，真正的科學(xué)家是那些提出關(guān)鍵問題的人，而不是可以正確回答問題的人。普林斯頓大學(xué)統(tǒng)計學(xué)系創(chuàng)始人John Tukey也說過：數(shù)據(jù)分析最重要的原則，也是很多統(tǒng)計學(xué)家想規(guī)避的原則：對一個正確問題的不精準(zhǔn)回答，遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于對一個錯誤問題的精準(zhǔn)回答。統(tǒng)計分析和流行病學(xué)研究的正確運用，其實異曲同工。再好再大的研究，如果沒有一流的研究問題，也不可能成為一流的研究。
3.大型隨機對照試驗的陷阱：大型隨機對照試驗是最精、最準(zhǔn)的流行病學(xué)研究，因此人們經(jīng)常把大型隨機對照試驗視為確認(rèn)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。NEJM、Lancet、JAMA、BMJ等醫(yī)學(xué)雜志已成為大型隨機對照試驗熱衷的發(fā)布平臺，它們的宣傳和肯定進一步推升和穩(wěn)固了大型隨機對照試驗在醫(yī)學(xué)實踐中的“霸主”地位。因此，大型隨機對照試驗成了國際臨床指南所追捧的旗幟，通過國際指南巨大而又快速影響著世界范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)實踐活動。
然而，大型隨機對照試驗只是確認(rèn)中、小療效的金標(biāo)準(zhǔn)，不是確認(rèn)十分有效的干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)。在醫(yī)學(xué)實踐中，過度推崇大型隨機對照試驗，會導(dǎo)致對中、小療效干預(yù)的過度強調(diào)。所謂中、小療效的臨床意義是值得商榷的[11]，而且在多數(shù)情況下中、小型隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述完全可以替代大型隨機對照試驗[19, 21-22]。另外，如果設(shè)計上出了問題，例如未使用重要的終末結(jié)局[23-25]，大型隨機對照試驗的浪費是巨大的[26]。
絕大多數(shù)大型隨機對照試驗主要是評估新的藥物。過度推崇大型隨機對照試驗，還會導(dǎo)致對新藥的過度重視和依賴，弱化很多老的甚至更有效的藥物，弱化預(yù)防、非藥物干預(yù)（例如生活方式）和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（例如中醫(yī)）的作用[13]。
在醫(yī)學(xué)研究中，過度推崇大型隨機對照試驗，會導(dǎo)致對確認(rèn)性研究的過度重視，因而間接地弱化開創(chuàng)性研究工作的重要性，導(dǎo)致對大型驗證性項目的盲目崇拜，對大樣本和統(tǒng)計學(xué)顯著性而不是臨床意義的重視[27]，以及對科研經(jīng)費而不是科學(xué)問題的追逐。長期下去，勢必會導(dǎo)致研究領(lǐng)域原創(chuàng)性能力的下降，丟了科學(xué)靈魂（表 3）。
大型隨機對照試驗的病例入選條件和臨床治療環(huán)境比較寬泛，增加了代表性，提高了結(jié)果的外推性，似乎是一個優(yōu)點。但實際上，這恰恰是大型隨機對照試驗的另一個更隱秘的陷阱。為了盡快招募到足夠的病例，大型隨機對照試驗經(jīng)常會放寬納入標(biāo)準(zhǔn)。在療效很小的情況下，病例納入標(biāo)準(zhǔn)越寬泛，從治療中受益的病例的比例可能就越低，需要的樣本量就越大，最后認(rèn)為在更廣泛的病例中治療有效就越不合理，因為會使更多不會受益的人接受治療。大型隨機對照試驗所謂增加了研究的外部真實性，其實是一種誤導(dǎo)。
另外，值得注意的是，很多大型隨機對照試驗是由藥廠資助的，它們已經(jīng)成為推廣藥物最有力的市場工具[28-31]。例如，NEJM曾多次報道有關(guān)癌癥靶向治療藥物的臨床試驗，但是這些極其昂貴的藥物最好也只不過能延長幾個月的生存，經(jīng)常只是延緩腫瘤進展幾個月的時間，但并不能延長生存，也不能提高生命質(zhì)量[23-24, 32-33]。這使得我們更應(yīng)該對大型隨機對照試驗持客觀、謹(jǐn)慎、警覺的態(tài)度。
Ioannidis[34]曾說，醫(yī)學(xué)研究中有很多所謂的“陽性結(jié)果”和“重要發(fā)現(xiàn)”只是具有高度統(tǒng)計學(xué)顯著意義但沒有太大臨床意義的結(jié)果，或者是在各種動機的驅(qū)使下玩弄數(shù)字的結(jié)果，很難得到重復(fù)。大型隨機對照試驗的結(jié)果被重復(fù)驗證的機會幾乎是零，因為大型隨機對照試驗極其昂貴，針對同一研究問題開展兩個或多個如此昂貴的研究的可能性極小。即使有后續(xù)研究，由于研究間諸多因素的不同，它們的結(jié)果都不大可能否定之前大型試驗的結(jié)論，從而使得現(xiàn)實中不大可能出現(xiàn)有效的驗證研究。這種幾乎不可驗證的特性，增加了大型隨機對照試驗被不良動機利用、甚至出現(xiàn)欺騙性結(jié)果的風(fēng)險。
四 大型隨機對照試驗與大型隊列研究的區(qū)別
20世紀(jì)中葉以后，隨機對照試驗的興起以及醫(yī)學(xué)對大型隨機對照試驗的尊崇和膜拜，正在導(dǎo)致對中、小干預(yù)效果的過度重視，對驗證性研究的過度重視，對樣本量和研究經(jīng)費的過度追逐，進而導(dǎo)致對原創(chuàng)性研究的淡化。但是，這樣的結(jié)論似乎不適用于大型前瞻性隊列研究。
除了研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)性之外，大型前瞻性隊列研究與大型隨機對照試驗之間存在兩個重要區(qū)別。一是隨機對照試驗一般只能用來回答一個簡單的研究問題，即在干預(yù)和結(jié)局方面都必須做嚴(yán)格的限定，如某藥與安慰劑比較是否可以在某特定病例中改變某重要臨床結(jié)局。隊列研究則不然，它可納入的暴露往往有幾十種幾百種甚至更多，對照有很多種可能，這些暴露可能影響的結(jié)局又有很多種，可以包括多種常見和罕見疾病[35-37]。因此，通常一個隨機對照試驗一般只產(chǎn)生一個核心研究報告，而大型隊列研究可以產(chǎn)生無數(shù)個重要性相當(dāng)?shù)难芯繄蟾?。例如，美國的佛明翰心臟研究1950年以來共發(fā)表超過3 000篇文章，涉及很多危險因素和疾病，是歷史上貢獻最大的流行病學(xué)研究之一[37]。
大型隊列研究與大型隨機對照試驗的第二個重要區(qū)別在于它們可引發(fā)新的發(fā)現(xiàn)。大型隨機對照試驗是終結(jié)性研究，所謂終結(jié)性研究，就是完成以后不再需要新的驗證，一般也不會引發(fā)出新的科學(xué)問題。隊列研究則不同，主要用于發(fā)現(xiàn)病因，病因是預(yù)防和治療疾病的開始，因此隊列研究是控制一個疾病的開端，而不是結(jié)束。發(fā)現(xiàn)了病因，就可以找到預(yù)防的方法，以及治療的線索。例如，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌是傳染病的病因，這個發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了后來抗生素和疫苗的發(fā)現(xiàn)。再如，發(fā)現(xiàn)高血脂可引起冠心病，控制高血脂的危險因素就可以預(yù)防冠心病，而很多治療冠心病藥物也是受到血脂和動脈粥樣硬化和血栓關(guān)系的啟發(fā)而產(chǎn)生的。
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