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當(dāng)下，已有眾多出版資料陳述了Aβ和AD的關(guān)系。下面是有關(guān)支持Aβ學(xué)說(shuō)在AD病因?qū)W中的幾個(gè)基本原理和相關(guān)的質(zhì)疑：

1） EODI-AD和唐氏綜合征均已被認(rèn)為是遺傳疾病，均涉及Aβ相關(guān)的機(jī)制，這為Aβ也是LOSAD病因提供了強(qiáng)有力的支持。是否散發(fā)性AD與EODI-AD具有同樣的發(fā)病機(jī)制？遺傳病變證據(jù)是不是就意味著家族性AD的病理學(xué)特征和臨床癡呆癥狀學(xué)？目前，這些問(wèn)題仍不清晰。

2） 在概念定義上，LOSAD病因顯著不同于EODI-AD和唐氏綜合征的遺傳病因?qū)W。在此假設(shè)，Aβ學(xué)說(shuō)在LOSAD中的可能機(jī)制: Aβ的日益增多和Aβ的神經(jīng)毒性損毀了神經(jīng)元的功能。

3） AD早期，Aβ斑并不鄰近于在AD中丟失的神經(jīng)元或突觸。通常在海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)中有神經(jīng)元丟失，而Aβ斑首先發(fā)現(xiàn)在額葉、基底節(jié)或其他腦區(qū)。遠(yuǎn)處的Aβ斑是如何損害距離很遠(yuǎn)的神經(jīng)元或突觸的呢？這個(gè)問(wèn)題也仍不清楚。

4） 腦內(nèi)Aβ含量與認(rèn)知能力下降的程度無(wú)直接相關(guān)性。目前缺乏Aβ神經(jīng)毒性與神經(jīng)元喪失和癡呆程度的“劑量效應(yīng)”證據(jù)。

5）死后尸檢發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能正常的老年人腦內(nèi)有大量的Aβ存在。最近，用Pittsburgh compound B 和florbetapir標(biāo)記Aβ，PET研究發(fā)現(xiàn)：三分之一的認(rèn)知功能正常的老年人腦內(nèi)均含有大量的Aβ。這就意味著Aβ學(xué)說(shuō)不足以解釋Aβ是AD的發(fā)病原因，也意味著具有Aβ斑的正常認(rèn)知功能的老年人，即所謂的“臨床前期AD”患者，死后不必再去做尸檢認(rèn)定了。雖然Aβ神經(jīng)炎斑塊與AD密切關(guān)聯(lián)， Aβ可以作為導(dǎo)致神經(jīng)元丟失并最終進(jìn)展為老年癡呆癥這一過(guò)程中的一個(gè)標(biāo)記物，但不能證明其與AD的因果關(guān)系。

6）也有學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)年輕AD患者病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與老年人群是不同的，與老年AD患者相比，年輕AD患者腦內(nèi)Aβ斑可以是很少的。這種病理學(xué)上矛盾和不一致性也說(shuō)明了Aβ神經(jīng)炎斑塊不是神經(jīng)元丟失和癡呆發(fā)生的必然原因，Aβ神經(jīng)炎斑塊有可能就是神經(jīng)變性過(guò)程中的一個(gè)不相關(guān)的生物標(biāo)志物。

7）90和100的老年人可以發(fā)生類似于LOSAD年輕患者的老年癡呆癥狀，但其進(jìn)化較慢。在尸檢中，他們經(jīng)常有一些Aβ神經(jīng)炎斑塊，并且缺乏其他AD病理特征。因此，Aβ神經(jīng)炎斑塊不是AD臨床綜合征的必要條件。所以，AD神經(jīng)元丟失和突觸是一個(gè)能夠獨(dú)立于Aβ蛋白的毫無(wú)相干的事件。

8）最初認(rèn)為，F(xiàn)AD的發(fā)病機(jī)制是Aβ產(chǎn)生和聚集后Aβ的神經(jīng)毒性的結(jié)果，以老年人群為主的LOSAD的發(fā)病機(jī)制是因?yàn)槟挲g和時(shí)間的推移進(jìn)而導(dǎo)致Aβ沉積和聚集的結(jié)果。而現(xiàn)在很清楚，大多數(shù)的PS突變會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知?jiǎng)幽軗p害，更有趣的是大多數(shù)的PS突變不僅不會(huì)導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生增加，反而降低了Aβ產(chǎn)生；僅有Aβ42/Aβ40比率的增加在患者的時(shí)尚，有可能片段越長(zhǎng)的Aβ42毒性越大。

9）當(dāng)老年癡呆癥、神經(jīng)或突觸的損失未能與Aβ神經(jīng)炎性斑塊的數(shù)量相關(guān)時(shí)，研究人員提出了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：可溶性Aβ寡聚物是Aβ破壞神經(jīng)元和突觸功能的毒性形式 ，特別是對(duì)于突觸功能的損害。雖然Aβ寡聚物在體外實(shí)驗(yàn)中顯示具有干擾突觸后電位的作用，但是，無(wú)論是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是死后尸檢均未證明Aβ寡聚物的在AD中的具體作用機(jī)制。與正常生理情況下相比，Aβ寡聚物神經(jīng)毒性效應(yīng)所需的Aβ寡聚物的量是巨大的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常生理Aβ寡聚物的水平。就算Aβ神經(jīng)炎性斑塊是Aβ寡聚物的“蓄水池”，全部釋放出來(lái)也達(dá)不到其有效的毒性濃度水平，況且Aβ神經(jīng)炎性斑塊的堅(jiān)韌性和穩(wěn)固聚集性，Aβ神經(jīng)炎性斑塊釋放的Aβ寡聚物也是有限的。

10）對(duì)于Aβ神經(jīng)毒性而引發(fā)的神經(jīng)元損害，F(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型證據(jù)也不足以說(shuō)明這一論點(diǎn)。為了在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中有效模擬AD的神經(jīng)病理改變，APP /PS 雙基因突變動(dòng)物被制作。隨著年齡增長(zhǎng)，這一動(dòng)物模型逐漸形成了Aβ神經(jīng)炎性斑塊，但是認(rèn)知功能損害并不明顯，神經(jīng)病理學(xué)也提示神經(jīng)元和突觸的丟失也不是很顯著，甚至也沒(méi)有神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成（Neurofibrillarytangles, NFTs）。所以，對(duì)于研究LOSAD來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型仍然是個(gè)困惑。

11）最令人困惑的是：針對(duì)干預(yù)和抑制Aβ產(chǎn)生的所有臨床實(shí)驗(yàn)都是一個(gè)接著一個(gè)以失敗而告終。這些針對(duì)干預(yù)和抑制Aβ產(chǎn)生各種嘗試包括：主動(dòng)和被動(dòng)免疫清除神經(jīng)炎性斑塊內(nèi)的Aβ、阻止Aβ寡聚物的形成、通過(guò)干預(yù)RAGE（receptor for advanced glycationendproducts, RAGE）調(diào)控Aβ運(yùn)輸、阻止或修飾γ-分泌酶、破解Aβ成小片段等。所有這些措施既沒(méi)有阻止認(rèn)知功能損害的進(jìn)程，更沒(méi)有改善記憶功能。AN-1792 (Elan)主動(dòng)免疫清除Aβ臨床實(shí)驗(yàn)被迫終止，因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)導(dǎo)致了幾例自身免疫性腦病的發(fā)生。主動(dòng)免疫治療確實(shí)顯著降低了腦內(nèi)Aβ水平，甚至消除了Aβ神經(jīng)炎性斑塊，盡管沒(méi)有顯著的改善損害的認(rèn)知功能。定量影像學(xué)研究顯示，與對(duì)照組相比，主動(dòng)免疫治療者在腦內(nèi)有明顯的腦萎縮，減少了腦內(nèi)Aβ的負(fù)荷量。

12）其他嘗試抑制Aβ產(chǎn)生和減少Aβ纖維聚集化也沒(méi)有如愿以償。最引人注目的是PS抑制劑（Semagacestat）臨床試驗(yàn)的失敗，因?yàn)镾emagacestat不僅沒(méi)有改善損害的認(rèn)知功能反而加重了認(rèn)知功能損害。Semagacestat加重認(rèn)知功能損害可能歸因于Semagacestat裂解了Notch 1蛋白的緣故。另一個(gè)類似的γ-分泌酶抑制劑 (Avagacestat) 雖然很少影響Notch，二期臨床試驗(yàn)顯示，Avagacestat也沒(méi)有改善損害的認(rèn)知功能。而且，Tarenflurbil，作為γ-分泌酶修飾劑，也沒(méi)有產(chǎn)生任何臨床效應(yīng)。