2018年年初，有一篇名為《流感下的北京中年》的文章刷爆了社交網(wǎng)絡(luò)，作者用兩萬多字記錄了在短短一個(gè)月內(nèi)，自己的岳父從一場看似平常的感冒到離世的全過程。一個(gè)感冒，怎么就要了命了呢？單獨(dú)的感冒確實(shí)不至于，但是作者的岳父出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥——感染性肺炎，這是擊垮他的原因所在。
作者的岳父其實(shí)非常符合流感并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群特征：老人，還有長期的慢性病病史（乙肝）。除此之外，孕婦、兒童、免疫力較低的人群（接受化療、長期類固醇治療、脾功能障礙等）及病態(tài)肥胖患者（BMI＞40）都屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群[1]。
流感的癥狀和并發(fā)癥[1]
對于并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)或流感癥狀較嚴(yán)重的患者，“硬扛”絕不是好的處理方法，及時(shí)使用抗病毒藥物[2]，才是降低并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的不二法寶。
按照作用機(jī)制的不同，抗流感病毒藥物可以分為三類：金剛烷類、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和CAP依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑。其中金剛烷類上市最早，但因?yàn)閺V泛耐藥已經(jīng)不再推薦用于治療或預(yù)防流感。
另外兩類中，以奧司他韋（達(dá)菲）為首的神經(jīng)氨酸酶抑制劑是目前使用最多的藥物，而首個(gè)CAP依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑Baloxavir（商品名Xofluza）則是2018年年尾剛剛獲得FDA批準(zhǔn)上市[3]的新生代力量。
病毒侵入細(xì)胞過程：膜融合→蛋白質(zhì)外殼裂解釋放遺傳物質(zhì)RNA→RNA復(fù)制/蛋白質(zhì)合成→出芽→從細(xì)胞中釋放，金剛烷類阻止病毒與細(xì)胞的膜融合，神經(jīng)氨酸酶抑制劑阻止出芽，CAP依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑阻止病毒RNA復(fù)制
說起來，被稱為“抗流感神藥”的奧司他韋上市于1999年，20年“珠玉在前”，想必，在它之后扛起新一代大旗的Baloxavir一定也不遜于它。作為20年來首款全新機(jī)制的抗流感病毒藥物，Baloxavir是如何獲得FDA青睞的呢？
首先從機(jī)制上來說，Baloxavir是在非常早期的階段抑制病毒周期，它也是首個(gè)以此為機(jī)制的藥物。而且，Baloxavir還有一個(gè)特別的地方：半衰期長，吃一次頂5天，不像其他的抗病毒藥物，一天兩次，連續(xù)5天。對于奇點(diǎn)糕這種記性差、吃藥的時(shí)候吃了上頓忘下頓的小同志來說，Baloxavir簡直就是救星。
雖然吃得少，但是Baloxavir的效果可不差，在臨床前階段，與奧司他韋相比，不管是甲型流感病毒還是乙型流感病毒，它都能更迅速有效地大幅降低病毒滴度（病毒濃度的衡量單位），讓感染了的小鼠保持100%的存活率[4,5]。對于曾在2013年時(shí)引起了一波關(guān)注的禽流感H7N9，Baloxavir也有不錯(cuò)的效果[6]。
感染H7N9病毒后小鼠對照組（黑）、奧司他韋50mg/kg（深藍(lán)）、奧司他韋5mg/kg（淺藍(lán)）、Baloxavir 0.5mg/kg（粉）、Baloxavir 5mg/kg（黃）、Baloxavir 50mg/kg（橙）組存活率隨時(shí)間變化
當(dāng)然了，這只能算是萬里長征的第一步，臨床試驗(yàn)的結(jié)果才是獲批的關(guān)鍵。在最初的I期臨床試驗(yàn)中[7]，研究人員設(shè)計(jì)了5個(gè)劑量不同的隊(duì)列，從最少的6mg到最多的80mg，在隨訪的1-2周時(shí)間內(nèi)，哪怕是最高劑量，志愿者也都表現(xiàn)出了良好的耐受性，不良事件很少。
而且這個(gè)研究也在人體內(nèi)驗(yàn)證了Baloxavir的長半衰期，達(dá)到48.9-90.9小時(shí)，在所有的劑量組中，服藥后72h時(shí)，志愿者的血漿藥物濃度依然能夠保持和剛服藥時(shí)持平。
在隨后的II期和III期臨床試驗(yàn)中[8]，研究人員首先對比了10mg、20mg和40mg三種劑量的Baloxavir和安慰劑治療的效果，試驗(yàn)選擇了年齡在20-64歲之間無高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者。
在服藥一天之后，差異就顯現(xiàn)了出來，Baloxavir組患者的病毒滴度顯著降低，發(fā)熱患者的退熱時(shí)間也縮短了，40mg組的中位時(shí)間為28.9小時(shí)，比安慰劑組短了十幾個(gè)小時(shí)[9]。
除此之外，在試驗(yàn)的主要終點(diǎn)——流感七大癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、感覺發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、疲勞）的緩解時(shí)間方面，Baloxavir也表現(xiàn)得比安慰劑要強(qiáng)得多。研究人員將緩解時(shí)間定義為，從治療開始到患者將七項(xiàng)流感相關(guān)癥狀評估為不存在或是減弱到輕微至少21.5小時(shí)。
在安慰劑組中，患者的中位緩解時(shí)間為77.7個(gè)小時(shí)，而Baloxavir 40mg組僅有49.5個(gè)小時(shí)，縮短了一天多，即使是最低劑量的10mg組，也縮短了23個(gè)小時(shí)。
比安慰劑強(qiáng)并不是最終目的，不弱于前輩奧司他韋，那才更有說服力。因此，在III期臨床試驗(yàn)中[8]，研究人員設(shè)計(jì)了奧司他韋對照組。這次納入試驗(yàn)的志愿者的年齡跨度更大，最小年齡降到了12歲。
同樣以癥狀緩解時(shí)間作為主要終點(diǎn)，Baloxavir依然比安慰劑所需的時(shí)間短得多，而與奧司他韋則沒有明顯差距，這說明，Baloxavir在緩解患者流感癥狀方面的效果與奧司他韋相比是非劣效性的。
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，從給藥后第一天開始，Baloxavir組流感病毒滴度的降低幅度明顯大于安慰劑和奧司他韋，雖然在后續(xù)的幾天里被追平，但是病毒滴度的快速降低可能有助于傳播風(fēng)險(xiǎn)的下降。
Baloxavir和安慰劑（A）以及Baloxavir和奧司他韋（B）病毒滴度下降速度的對比
除了療效不比奧司他韋差，Baloxavir的安全性數(shù)據(jù)也不錯(cuò)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，與奧司他韋和安慰劑相比，Baloxavir組的不良事件數(shù)量是最少的。
所以綜合來看，Baloxavir既強(qiáng)于安慰劑，又不比現(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的奧司他韋差，而且它與一些常用的慢性病藥物均沒有藥物相互作用。在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表僅一個(gè)月之后，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了Baloxavir的上市申請，用來治療12歲及以上的出現(xiàn)癥狀不超過48小時(shí)的急性單純性流感患者[3]。
在此之前，Baloxavir就已經(jīng)先在日本上市了[10]，而且獲批的適應(yīng)癥更加廣泛，除了可以用于治療12歲以上的兒童和成人之外，還可以治療12歲以下的兒童，這也是基于另一項(xiàng)在日本開展的針對兒童流感患者III期臨床試驗(yàn)的成功。
在應(yīng)對每年的季節(jié)性流感和未知的流感大流行時(shí)，抗病毒治療都是非常重要的。雖然經(jīng)典抗病毒藥物在之后的一段時(shí)間內(nèi)仍然是主力軍，但是用了這么久，還是不可避免的出現(xiàn)了一些耐藥病毒株，因此，新的抗病毒藥物還是很有必要的，說不定就能打它們一個(gè)措手不及。實(shí)際上，在體外研究中，研究人員也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了Baloxavir對一些奧司他韋耐藥株有效[6,11]。
另外，在不久前，WHO發(fā)布了《2019-2030年全球流感戰(zhàn)略》[12]，其中也提到了要“開發(fā)更好的工具，如疫苗、抗病毒藥物和治療方法”。
目前，Baloxavir已在今年2月在香港地區(qū)獲批上市，除此之外，另外一款靶向mRNA聚合酶的新抗流感病毒藥物也在日本獲批上市，希望國內(nèi)的醫(yī)生和患者們也能早日迎來更多的選擇~
參考資料：
[1] Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A. Influenza. BMJ 355: i6258[J]. 2016.
[2] https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)
[3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm
[4] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. Delayed Dosing of S-033188, a Novel Inhibitor of Influenza Virus Cap-dependent Endonuclease, Exhibited Significant Reduction of Viral Titer and Mortality in Mice Infected with Influenza A Virus[C]//Open forum infectious diseases. Oxford University Press, 2017, 4(Suppl 1): S473.
[5] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. One-day oral dosing of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, exhibited significant reduction of viral titre and prolonged survival in mice infected with influenza B virus [abstract no. 2175 and poster]. In: 27th European congress of clinical microbiology and infectious diseases (ECCMID). 2017.
[6] Taniguchi K, Ando Y, Noshi T, et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9 virus in vitro and in vivo[J]. Poster presentation at ESWI, 2017.
[7] Koshimichi H, Ishibashi T, Kawaguchi N, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the novel anti-influenza agent baloxavirmarboxil in healthy adults: phase I study findings[J]. Clinical drug investigation, 2018, 38(12): 1189-1196.
[8] Hayden F G, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavirmarboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(10): 913-923.
[9] Uehara T, Shishido T, Ishibashi T. S-033188, a small molecule inhibitor of Cap-dependent endonuclease of influenza A and Bvirus, leads to rapid and profound viral load reduction[J]. Options IX for the Control of Influenza, 2016.
[10] http://www.publicnow.com/view/7E9FBF87835EEBAC31508CC4E1F96D3D77D54C0A
[11] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral research, 2018, 160: 109-117.
[12] https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/
