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給一種疾病定性，是一切的開始。但如果最開始這一步就出問題了呢？

阿爾茨海默病再一次顛覆了我們的認(rèn)知。

近期，諾獎(jiǎng)得主Stanley B. Prusiner團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)文[1]，以最新技術(shù)檢測(cè)了百余份人類大腦標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）患者腦內(nèi)存在β淀粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是，年輕患者腦內(nèi)的tau朊病毒水平更高，40歲患者約是90歲患者腦內(nèi)水平的32倍！

如果AD是一種雙重朊蛋白病，病理進(jìn)展由朊病毒導(dǎo)致，淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)都只是朊病毒的“遺骸”，那么現(xiàn)有的治療探索或許將迎來一次天翻地覆的變化。

Stanley B. Prusiner

圖源 | UCSF

在說這個(gè)研究之前，我們先來說說朊病毒吧。

估計(jì)大家都還記得當(dāng)年那段談牛色變的日子。瘋牛病之可怕，在于它超強(qiáng)的傳染力、頑強(qiáng)的生存力和難以檢測(cè)的隱蔽性。這幾點(diǎn)從科學(xué)家命名“朊病毒”這個(gè)單詞開始就沒太大變化。

作為生命科學(xué)界獨(dú)樹一幟的奇葩“生物”，朊病毒簡直無敵了。首先它只是一團(tuán)蛋白，只憑自身就能讓正常蛋白病變，完全蔑視中心法則；其次朊病毒很難搞，它穩(wěn)定得很難用常規(guī)方法破壞，甚至還能在環(huán)境中積累；最后，檢測(cè)它很困難，潛伏期實(shí)在太長了。

1997年，Stanley B. Prusiner因?qū)﹄貌《竞碗玫鞍譖rP的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。PrP即是瘋牛病的罪魁禍?zhǔn)?/strong>，它引起的其他疾病還包括在其他動(dòng)物中的傳染性海綿狀腦?。═SEs），以及人類中的克雅氏?。–JD）。

朊病毒導(dǎo)致的海綿狀大腦

圖源 | wiki

但Prusiner認(rèn)為，PrP不可能是唯一的朊病毒，肯定還有其他的朊病毒和相應(yīng)的疾病存在。

比如說，神經(jīng)退行性疾病。

根據(jù)定義，朊病毒指的是由宿主編碼的蛋白質(zhì)的特殊構(gòu)象，擁有自我繁殖能力[2]。那神經(jīng)退行性疾病確實(shí)很可疑了，無論是AD的Aβ和tau，還是帕金森病的α-突觸核蛋白，不就是瞎折疊、瞎增殖、瞎搞死腦細(xì)胞這么個(gè)套路么。

事實(shí)上，確實(shí)有不少研究做出結(jié)果，Aβ和tau蛋白可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間相互傳染，所以科學(xué)家們也把AD叫成朊病毒樣疾病。不過也是因?yàn)橹辉趯?shí)驗(yàn)室里看到傳染，現(xiàn)實(shí)中沒病例，所以這個(gè)“樣”字不好去掉。

臨床證據(jù)很快就來了。

2016年前后，兩個(gè)科研團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)，接受過硬腦膜移植[3]和尸源生長激素治療的患者，死后腦內(nèi)出現(xiàn)了大量的Aβ沉淀。是當(dāng)年的治療，讓他們被Aβ傳染了。

tau蛋白

熒光染色真是人類科學(xué)史上的偉大發(fā)明??！

圖源 | wiki

Prusiner提出的假設(shè)是，Aβ和tau蛋白實(shí)際上是兩種朊病毒，AD是一種雙重朊蛋白病，只是這兩種朊病毒侵略性不算強(qiáng)、繁殖慢，所以疾病進(jìn)展很慢罷了。

為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，最直觀的自然是直接計(jì)算一下這倆“病毒”的效價(jià)。放以前這是個(gè)不太可能的事兒。以前研究Aβ和tau蛋白擴(kuò)散都是用動(dòng)物模型，耗時(shí)很長，可能得幾個(gè)月。在這個(gè)時(shí)間尺度上，量化是很難的。

這次，研究者用了一種新技術(shù)，能夠在細(xì)胞中進(jìn)行分析，短短三天就可以檢測(cè)出朊病毒水平，使量化成為可能。

這個(gè)方法挺簡潔的。先給細(xì)胞里的正常蛋白接上黃色熒光蛋白，正常情況下健康細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出均勻的淡黃色，但經(jīng)過朊病毒感染，蛋白們就會(huì)異變結(jié)團(tuán)，顯微鏡下可以看到明亮的黃色熒光斑。直接量化光斑的分布，就可以計(jì)算出病毒的活動(dòng)強(qiáng)度了。

過程

健康細(xì)胞（左） 朊病毒細(xì)胞（右）

研究者共取得了一百多份大腦樣本，其中10份是非神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡患者的空白對(duì)照，7份來自進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者，3份來自皮質(zhì)基底膜變性（CBD）患者，37份來自散發(fā)性AD患者，47份來自家族性發(fā)病AD患者，3份來自腦淀粉樣血管?。–AA）患者，8份來自多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者。

這么說病名可能比較陌生，換個(gè)角度，PSP、CBD是tau蛋白病，CAA是Aβ病，AD兩種病理蛋白都有，MSA則是α-突觸核蛋白?。é?Syn）。

把這些大腦樣本制成勻漿分別檢測(cè)三種蛋白朊病毒活性之后，結(jié)果倒是非常分明的。該是tau蛋白病，那么就只有tau朊病毒活性；該是Aβ病，就Aβ朊病毒活躍；AD兩種朊病毒都有，除MSA之外誰也不干α-Syn朊病毒的事兒。

PSP和CBD（藍(lán)），散發(fā)AD（紅），家族發(fā)病AD兩類不同突變（橙、深藍(lán)），散發(fā)CAA（紫），家族發(fā)病CAA（粉），對(duì)照（灰）

而且在檢查其他干擾因素的時(shí)候，研究者們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很奇怪的事情。AD患者腦內(nèi)朊病毒的活性，和患者的年齡是成反比的！也就是說死亡年紀(jì)越大，朊病毒反而更加不活躍。

左Aβ右tau

研究者也考慮到，這個(gè)差異可能和基因表達(dá)水平本身也是有關(guān)的，所以又分別檢測(cè)了Aβ和tau蛋白的各種可溶、不可溶形式的水平。

Aβ的兩種短肽和未經(jīng)水解的APP蛋白，雖然幅度不大，但也是保持隨年齡增長下降的。

Tau蛋白就有意思了。

首先，總的可溶性tau蛋白水平和年齡沒關(guān)系；其次，總不溶性tau蛋白隨年齡增長增加；再次，tau朊病毒活性隨年齡增長下降；最后，不溶性磷酸化tau蛋白（p-tau）——被認(rèn)為與臨床嚴(yán)重程度有關(guān)——隨年齡增長下降。

根據(jù)研究者的計(jì)算，tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。舉個(gè)例子，一個(gè)40歲病死的人，腦內(nèi)tau朊病毒的水平會(huì)是90歲死者的32倍。

不可溶tau（上） p-tau（下）

這是啥意思呢？就是說啊，疾病進(jìn)展這個(gè)事情，跟朊病毒活性關(guān)系比較大，和累積了多少神經(jīng)纖維纏結(jié)可能沒啥關(guān)系?。?/strong>

按這個(gè)道理，針對(duì)β淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的治療就是……

把人類的數(shù)據(jù)和小鼠對(duì)比一下，結(jié)果也是很有意思的。研究者記錄了兩種AD小鼠模型的腦內(nèi)情況，大致是這樣的：小鼠6-9個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)病理學(xué)癥狀，200-300天檢測(cè)到朊病毒活性，390天左右開始出現(xiàn)淀粉蛋白斑塊，732天時(shí)朊病毒活性仍在增強(qiáng)。

就……我也不知道說啥。

總被AD震驚，實(shí)在是我們對(duì)AD太無知。不說別的，研究得最深的這兩種蛋白，至今功能仍有爭議，特別是Aβ的作用，眾說紛紜。有的研究者認(rèn)為，Aβ的沉積根本無關(guān)緊要；有的研究者認(rèn)為，可溶性Aβ具有一定的毒性；有的研究者認(rèn)為，Aβ問題在引發(fā)tau蛋白的錯(cuò)誤折疊。

各有各的說法，也各有各的支持依據(jù)。

那么我們能做的，也就是隨時(shí)被顛覆認(rèn)知的準(zhǔn)備了。

回應(yīng)學(xué)術(shù)爭議的時(shí)候，Prusiner常引用神經(jīng)科學(xué)家Bernard Katz的一句話：“有種科學(xué)家，如果有得選，寧愿用同事的牙刷也不用他的術(shù)語！”[4]

希望你們也永遠(yuǎn)不要被定義。

參考資料：

[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.

[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.

[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229

[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner

本文作者  |  代絲雨