給一種疾病定性,是一切的開始。但如果最開始這一步就出問題了呢?
阿爾茨海默病再一次顛覆了我們的認(rèn)知。
近期,諾獎(jiǎng)得主Stanley B. Prusiner團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)文[1],以最新技術(shù)檢測(cè)了百余份人類大腦標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD)患者腦內(nèi)存在β淀粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是,年輕患者腦內(nèi)的tau朊病毒水平更高,40歲患者約是90歲患者腦內(nèi)水平的32倍!
如果AD是一種雙重朊蛋白病,病理進(jìn)展由朊病毒導(dǎo)致,淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)都只是朊病毒的“遺骸”,那么現(xiàn)有的治療探索或許將迎來一次天翻地覆的變化。
Stanley B. Prusiner
圖源 | UCSF
在說這個(gè)研究之前,我們先來說說朊病毒吧。
估計(jì)大家都還記得當(dāng)年那段談牛色變的日子。瘋牛病之可怕,在于它超強(qiáng)的傳染力、頑強(qiáng)的生存力和難以檢測(cè)的隱蔽性。這幾點(diǎn)從科學(xué)家命名“朊病毒”這個(gè)單詞開始就沒太大變化。
作為生命科學(xué)界獨(dú)樹一幟的奇葩“生物”,朊病毒簡直無敵了。首先它只是一團(tuán)蛋白,只憑自身就能讓正常蛋白病變,完全蔑視中心法則;其次朊病毒很難搞,它穩(wěn)定得很難用常規(guī)方法破壞,甚至還能在環(huán)境中積累;最后,檢測(cè)它很困難,潛伏期實(shí)在太長了。
1997年,Stanley B. Prusiner因?qū)﹄貌《竞碗玫鞍譖rP的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。PrP即是瘋牛病的罪魁禍?zhǔn)?/strong>,它引起的其他疾病還包括在其他動(dòng)物中的傳染性海綿狀腦?。═SEs),以及人類中的克雅氏?。–JD)。
朊病毒導(dǎo)致的海綿狀大腦
圖源 | wiki
但Prusiner認(rèn)為,PrP不可能是唯一的朊病毒,肯定還有其他的朊病毒和相應(yīng)的疾病存在。
比如說,神經(jīng)退行性疾病。
根據(jù)定義,朊病毒指的是由宿主編碼的蛋白質(zhì)的特殊構(gòu)象,擁有自我繁殖能力[2]。那神經(jīng)退行性疾病確實(shí)很可疑了,無論是AD的Aβ和tau,還是帕金森病的α-突觸核蛋白,不就是瞎折疊、瞎增殖、瞎搞死腦細(xì)胞這么個(gè)套路么。
事實(shí)上,確實(shí)有不少研究做出結(jié)果,Aβ和tau蛋白可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間相互傳染,所以科學(xué)家們也把AD叫成朊病毒樣疾病。不過也是因?yàn)橹辉趯?shí)驗(yàn)室里看到傳染,現(xiàn)實(shí)中沒病例,所以這個(gè)“樣”字不好去掉。
臨床證據(jù)很快就來了。
2016年前后,兩個(gè)科研團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn),接受過硬腦膜移植[3]和尸源生長激素治療的患者,死后腦內(nèi)出現(xiàn)了大量的Aβ沉淀。是當(dāng)年的治療,讓他們被Aβ傳染了。
tau蛋白
熒光染色真是人類科學(xué)史上的偉大發(fā)明??!
圖源 | wiki
Prusiner提出的假設(shè)是,Aβ和tau蛋白實(shí)際上是兩種朊病毒,AD是一種雙重朊蛋白病,只是這兩種朊病毒侵略性不算強(qiáng)、繁殖慢,所以疾病進(jìn)展很慢罷了。
為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè),最直觀的自然是直接計(jì)算一下這倆“病毒”的效價(jià)。放以前這是個(gè)不太可能的事兒。以前研究Aβ和tau蛋白擴(kuò)散都是用動(dòng)物模型,耗時(shí)很長,可能得幾個(gè)月。在這個(gè)時(shí)間尺度上,量化是很難的。
這次,研究者用了一種新技術(shù),能夠在細(xì)胞中進(jìn)行分析,短短三天就可以檢測(cè)出朊病毒水平,使量化成為可能。
這個(gè)方法挺簡潔的。先給細(xì)胞里的正常蛋白接上黃色熒光蛋白,正常情況下健康細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出均勻的淡黃色,但經(jīng)過朊病毒感染,蛋白們就會(huì)異變結(jié)團(tuán),顯微鏡下可以看到明亮的黃色熒光斑。直接量化光斑的分布,就可以計(jì)算出病毒的活動(dòng)強(qiáng)度了。
過程
健康細(xì)胞(左) 朊病毒細(xì)胞(右)
研究者共取得了一百多份大腦樣本,其中10份是非神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡患者的空白對(duì)照,7份來自進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)患者,3份來自皮質(zhì)基底膜變性(CBD)患者,37份來自散發(fā)性AD患者,47份來自家族性發(fā)病AD患者,3份來自腦淀粉樣血管?。–AA)患者,8份來自多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者。
這么說病名可能比較陌生,換個(gè)角度,PSP、CBD是tau蛋白病,CAA是Aβ病,AD兩種病理蛋白都有,MSA則是α-突觸核蛋白?。é?Syn)。
把這些大腦樣本制成勻漿分別檢測(cè)三種蛋白朊病毒活性之后,結(jié)果倒是非常分明的。該是tau蛋白病,那么就只有tau朊病毒活性;該是Aβ病,就Aβ朊病毒活躍;AD兩種朊病毒都有,除MSA之外誰也不干α-Syn朊病毒的事兒。
PSP和CBD(藍(lán)),散發(fā)AD(紅),家族發(fā)病AD兩類不同突變(橙、深藍(lán)),散發(fā)CAA(紫),家族發(fā)病CAA(粉),對(duì)照(灰)
而且在檢查其他干擾因素的時(shí)候,研究者們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很奇怪的事情。AD患者腦內(nèi)朊病毒的活性,和患者的年齡是成反比的!也就是說死亡年紀(jì)越大,朊病毒反而更加不活躍。
左Aβ右tau
研究者也考慮到,這個(gè)差異可能和基因表達(dá)水平本身也是有關(guān)的,所以又分別檢測(cè)了Aβ和tau蛋白的各種可溶、不可溶形式的水平。
Aβ的兩種短肽和未經(jīng)水解的APP蛋白,雖然幅度不大,但也是保持隨年齡增長下降的。
Tau蛋白就有意思了。
首先,總的可溶性tau蛋白水平和年齡沒關(guān)系;其次,總不溶性tau蛋白隨年齡增長增加;再次,tau朊病毒活性隨年齡增長下降;最后,不溶性磷酸化tau蛋白(p-tau)——被認(rèn)為與臨床嚴(yán)重程度有關(guān)——隨年齡增長下降。
根據(jù)研究者的計(jì)算,tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。舉個(gè)例子,一個(gè)40歲病死的人,腦內(nèi)tau朊病毒的水平會(huì)是90歲死者的32倍。
不可溶tau(上) p-tau(下)
這是啥意思呢?就是說啊,疾病進(jìn)展這個(gè)事情,跟朊病毒活性關(guān)系比較大,和累積了多少神經(jīng)纖維纏結(jié)可能沒啥關(guān)系?。?/strong>
按這個(gè)道理,針對(duì)β淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的治療就是……
把人類的數(shù)據(jù)和小鼠對(duì)比一下,結(jié)果也是很有意思的。研究者記錄了兩種AD小鼠模型的腦內(nèi)情況,大致是這樣的:小鼠6-9個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)病理學(xué)癥狀,200-300天檢測(cè)到朊病毒活性,390天左右開始出現(xiàn)淀粉蛋白斑塊,732天時(shí)朊病毒活性仍在增強(qiáng)。
就……我也不知道說啥。
總被AD震驚,實(shí)在是我們對(duì)AD太無知。不說別的,研究得最深的這兩種蛋白,至今功能仍有爭議,特別是Aβ的作用,眾說紛紜。有的研究者認(rèn)為,Aβ的沉積根本無關(guān)緊要;有的研究者認(rèn)為,可溶性Aβ具有一定的毒性;有的研究者認(rèn)為,Aβ問題在引發(fā)tau蛋白的錯(cuò)誤折疊。
各有各的說法,也各有各的支持依據(jù)。
那么我們能做的,也就是隨時(shí)被顛覆認(rèn)知的準(zhǔn)備了。
回應(yīng)學(xué)術(shù)爭議的時(shí)候,Prusiner常引用神經(jīng)科學(xué)家Bernard Katz的一句話:“有種科學(xué)家,如果有得選,寧愿用同事的牙刷也不用他的術(shù)語!”[4]
希望你們也永遠(yuǎn)不要被定義。
編輯神叨叨
我就在想啊,朊病毒這么牛逼,甚至能有病死動(dòng)物→土壤→植物→其他動(dòng)物這種傳播途徑,一般般的理化條件變化都搞不死,你們說再過個(gè)多少年,會(huì)不會(huì)土壤水源大面積被朊病毒污染呢……想到了不少廢土文學(xué)……
這就是另一個(gè)科幻恐怖故事了
參考資料:
[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.
[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.
[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229
[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows
[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner
本文作者 | 代絲雨
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