摘 要:目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動(dòng)的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase 8個(gè)數(shù)據(jù)庫,同時(shí)通過手工檢索等其他途徑補(bǔ)充文獻(xiàn),篩選中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用Cochrane ReviewersHandbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),借助Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入11篇文獻(xiàn),包含1124例患者。Meta分析結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療能進(jìn)一步提高原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者的治療總有效率具有較好的安全性(RR=0.65,95% CI [0.42,0.99],P=0.04)。結(jié)論 中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者有較好的療效和安全性,但由于納入研究質(zhì)量普遍偏低,結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的臨床研究加以證實(shí)。
高血壓是我國(guó)第一大慢性疾病,《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示,我國(guó)高血壓現(xiàn)患人數(shù)高達(dá)2.45億[1]。目前高血壓患病人數(shù)仍以每年300萬左右的速度遞增,而全球高血壓并發(fā)癥死亡人數(shù)更是達(dá)到940萬[2],心律失常并發(fā)癥位列榜首,其中心房顫動(dòng)發(fā)病率最高。數(shù)據(jù)顯示,高血壓患者并發(fā)房顫的幾率較非高血壓患者增加1.8倍,形成永久性房顫的可能增加1.5倍,若不及時(shí)治療,可導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死和心力衰竭等危重疾病,嚴(yán)重威脅生命健康[3-4]。近年來臨床已開展多項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動(dòng)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,并證實(shí)其有良好療效,但尚缺乏針對(duì)其安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為進(jìn)一步分析中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì),本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法,對(duì)目前國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床實(shí)踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合PICO-S原則:(1)P(population):臨床明確診斷為原發(fā)性高血壓基礎(chǔ)疾病上并發(fā)房顫的患者,患者年齡、性別、病程、病例來源、地域、種族不限。(2)I(intervention):治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥治療,若2組受試者同時(shí)接受一般輔助療法,則輔助療法應(yīng)一致。(3)C(comparison):對(duì)照組采用高血壓并發(fā)房顫西醫(yī)常規(guī)治療藥物。中西藥藥物種類及劑型不限,給藥方式為口服。(4)O(outcome):主要指標(biāo)為治療后總有效率和P波離散度(,Pd),次要指標(biāo)為治療后的左房?jī)?nèi)徑(,LAD)、射血分?jǐn)?shù)(,EF)、收縮壓(systolicblood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)及不良事件。(5)S(study):研究類型為中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),文獻(xiàn)語種限定為中文和英文。醫(yī)院級(jí)別不限,患者來自門診或病房均可。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)重復(fù)發(fā)表或研究數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)(前者保留1篇,后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇);(2)治療組干預(yù)措施為非中西結(jié)合治療;(3)研究對(duì)象包括由冠心病、風(fēng)濕性心臟病等其他基礎(chǔ)疾病并發(fā)的房顫;(4)研究對(duì)象合并心肝腎功能衰竭、腫瘤等其他嚴(yán)重疾?。唬?/span>5)數(shù)據(jù)不完整或前后不對(duì)應(yīng),或無法獲取全文的文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)檢索策略
計(jì)算機(jī)檢索8個(gè)數(shù)據(jù)庫:中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase;檢索時(shí)限為建庫至2020年11月,同時(shí)通過手工檢索等其他途徑補(bǔ)充文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“高血壓”“原發(fā)性高血壓”“房顫”“心房顫動(dòng)”“隨機(jī)”“臨床”“試驗(yàn)”“觀察”“研究”“中醫(yī)藥”“中藥”,英文檢索詞包括“hypertension”“primary hypertension”“essential hypertension”“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”“random allocation”“randomized controlled trial”“clinical trial”“clinical observation”“Traditional Chinese medicine”“Chinese herb”“TCM”,采取主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式。
1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取
由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行,借助EndNote X9軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文逐步篩選文獻(xiàn),并根據(jù)事先所設(shè)計(jì)的Excel資料提取表對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,篩選和提取完成后均進(jìn)行交叉核對(duì),意見分歧時(shí)通過討論達(dá)成一致或與第3人協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括:第一作者姓名、發(fā)表年份、研究方法學(xué)信息、樣本量、性別和平均年齡、基線可比性、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良事件等。
1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行,根據(jù)Cochrane ReviewersHandbook 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5],從研究隨機(jī)序列生成和隨機(jī)隱藏,患者和工作人員及結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法,不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù),選擇性報(bào)告結(jié)局及其他偏倚來源7個(gè)方面對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估,并對(duì)每項(xiàng)做出低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)、高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)和風(fēng)險(xiǎn)不清楚(unclear risk)的判定,最后進(jìn)行交叉核對(duì),意見分歧時(shí)通過討論達(dá)成一致或與第3人協(xié)商解決。
1.6 統(tǒng)計(jì)分析
2 結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)篩選流程
按照檢索策略檢索得到18 187篇相關(guān)文獻(xiàn),其中CNKI 4798篇,Wanfang 4933篇,VIP 3480篇、CBM 3255篇,PubMed 474篇、Web of Science 165篇,Cochrane Library 848篇、EMbase 234篇。刪除重復(fù)研究后得到初篩文獻(xiàn)7936篇,瀏覽題目和摘要后排除7865篇,對(duì)剩余71篇進(jìn)行全文閱讀,按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最終納入11篇[6-16]進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。
2.2 納入研究的基本特征
共納入11項(xiàng)研究[6-16],包含1124例患者,治療組567例,對(duì)照組557例;其中男性患者617例,女性507例;試驗(yàn)最大療程48周、最小療程4周。各研究治療組與對(duì)照組患者年齡、性別及高血壓、房顫病情與病程等一般資料具有可比性,研究方法中均提到“隨機(jī)”分組。結(jié)局指標(biāo)中7項(xiàng)研究報(bào)道了治療后總有效率[6-7,9-12,15],2項(xiàng)研究報(bào)道7項(xiàng)研究報(bào)道了有無不良事件[6,8-9,12-15]。納入研究的基本特征見表1。
2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
納入的11項(xiàng)研究中,5項(xiàng)[8-9,11,13-14]報(bào)道了隨機(jī)方法,均為隨機(jī)數(shù)字表法,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);1項(xiàng)[10]分別按住院號(hào)尾號(hào)單雙及入院時(shí)間分組,含有系統(tǒng)性的非隨機(jī)成分,評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn);其余研究?jī)H有“隨機(jī)”字樣,未報(bào)告具體方法,評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。11項(xiàng)研究均未提及隨機(jī)隱藏方案,評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。所有研究均未提及盲法,未設(shè)置陽性藥物或安慰劑模擬對(duì)照,治療組與對(duì)照組干預(yù)措施差異較明顯,認(rèn)為未能實(shí)現(xiàn)盲法,結(jié)局可能會(huì)受此影響,評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未報(bào)道結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法,評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。2項(xiàng)研究[7,9]治療組和對(duì)照組例數(shù)不同,不確定是否存在數(shù)據(jù)缺失,評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚;其余研究2組例數(shù)相同,認(rèn)為不存在數(shù)據(jù)缺失,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未描述是否報(bào)告預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)和其他偏倚可能,評(píng)價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。
2.4 Meta分析
2.4.1 治療后總有效率 7項(xiàng)研究[6-7,9-12,15]報(bào)道了治療后總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在低異質(zhì)性(P=0.35,I2=11%)。對(duì)7項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29,95% CI [1.20,1.40],P<0.000 01),表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步提高原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者治療后總有效率,見圖3。
0)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示2項(xiàng)研究治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=?4.54,95% CI [?5.67,?3.40],P<0.000 01),表明中西醫(yī)結(jié)合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者Pd的減小程度更加顯著,見圖4。
2.4.3 治療后超聲心動(dòng)圖
(1)LAD:8項(xiàng)研究[8-14,16]報(bào)道了LAD,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%)。對(duì)8項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=?3.06,95% CI [?4.53,?1.60],P<0.000 1),提示中西醫(yī)結(jié)合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)減小原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者LAD的療效更明顯,見圖5-A。
由于研究間存在高度異質(zhì)性,需要進(jìn)一步分析尋找異質(zhì)性來源。通過逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析,異質(zhì)性未見明顯降低。根據(jù)樣本量、療程等進(jìn)行亞組分析,各組內(nèi)異質(zhì)性仍較高。根據(jù)中藥干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析,可分為參松養(yǎng)心膠囊組、穩(wěn)心顆粒組和炙甘草湯組,除參松養(yǎng)心膠囊組外,其余2組組內(nèi)異質(zhì)性較低。在參松養(yǎng)心膠囊組組內(nèi)通過逐一剔除文獻(xiàn)尋找組內(nèi)異質(zhì)性來源,結(jié)果顯示當(dāng)剔除鄭創(chuàng)建等[11]的研究時(shí),異質(zhì)性顯著降低(P=0.84,I2=0)且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(MD=?2.87,95% CI [?3.19,?2.56],P<0.000 01),提示鄭創(chuàng)建等[11]研究可能為異質(zhì)性來源,見圖5-B。通過追溯原文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn),鄭創(chuàng)建等[11]治療組療程為48周,顯著大于同組其他研究療程,并且受試者平均年齡最小,故考慮療程和年齡差異可能是導(dǎo)致該研究與其他研究差異較大的重要因素。
(2)EF:4項(xiàng)研究[7,10,12,16]報(bào)道了EF,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.50,I2=0)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.13,95% CI [4.71,5.55],P<0.000 01),表明中西醫(yī)結(jié)合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者EF的改善程度更加明顯,見圖6。
2.4.4 治療后血壓
(1)SBP:4項(xiàng)研究[6,8,13-14]報(bào)道了SBP,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 1,I2=87%)。對(duì)4項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=?7.48,95% CI [?14.65,?0.31],P=0.04),表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者SBP的降低幅度更大,見圖7-A。
由于研究間存在高度異質(zhì)性,需要進(jìn)一步分析找尋異質(zhì)性來源。通過逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示當(dāng)剔除周秋閣[8]研究時(shí),異質(zhì)性顯著降低(P=0.34,I2=7%)且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組提示周秋閣[8]研究可能為異質(zhì)性來源,見圖7-B。通過追溯原文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn),在樣本量、性別比例等方面4項(xiàng)研究無明顯差異,而周秋閣[8]療程為8周,其他3項(xiàng)研究療程為24周或48周,療程差異較大,并且該項(xiàng)研究受試者平均年齡最小,提示療程和年齡差異可能是異質(zhì)性來源。
(2)DBP:4項(xiàng)研究[6,8,13-14]報(bào)道了DBP,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在中度異質(zhì)性(P=0.24,I2=29%)。對(duì)4項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)0.000 01),表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者舒張壓的降低幅度更大,見圖8。
2.4.5 不良事件發(fā)生率 7項(xiàng)研究[6,8-9,12-15]報(bào)道了有無不良事件,其中6項(xiàng)[6,8-9,13-15]發(fā)生了不良事件,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.44,I2=0)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示治療組不良事件事件發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.65,95% CI [0.42,0.99],P=0.04),提示中西醫(yī)結(jié)合治療相比單純西醫(yī)治療具有較好的安全性,見圖9。
6項(xiàng)研究[6,8-9,13-15]報(bào)道治療過程中發(fā)生了不良事件,共計(jì)75例,治療組30例,不良事件發(fā)生率為9.32%,包括19例輕微消化道癥狀,6例輕微全身反應(yīng),5例心腦血管事件;對(duì)照組45例,不良事件發(fā)生率為14.24%,包括23例輕微消化道癥狀,8例輕微全身反應(yīng),14例心腦血管事件。
2.5 發(fā)表偏倚分析
各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)均小于10篇,故暫未使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
3 討論
目前,心血管疾病已成為全球發(fā)病率和致死率最高的疾病,長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)正是導(dǎo)致心血管疾病患病率持續(xù)增長(zhǎng)的重要危險(xiǎn)因素[17]。長(zhǎng)期高血壓可能導(dǎo)致不完全性房?jī)?nèi)阻滯、纖維化,增加異位電活動(dòng),加重心房肌內(nèi)電生理活動(dòng)的非均質(zhì)性程度,最終導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[18]。而并發(fā)房顫的高血壓患者,由于心肌肥厚時(shí)冠脈血流儲(chǔ)備下降,加之高血壓易發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,更易促使心肌缺血而加重心臟病變,形成高血壓心臟病的惡性循環(huán)[19]。藥物治療仍是目前臨床中治療房顫的主要方法,常用胺碘酮等藥物復(fù)律,但有資料顯示,其1年內(nèi)竇性維持率為40%~60%,對(duì)左房重構(gòu)無顯著療效,長(zhǎng)期療效并不理想[13]。
原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫屬于中醫(yī)學(xué)“頭暈”“心悸”等范疇,歷代醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)生與肝陽上亢和氣陰兩虛有密切關(guān)系,治療多益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為主。本研究共納入11項(xiàng)RCTs,包含麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、炙甘草湯等中藥干預(yù)措施,主要從治療后總有效率、Pd、LAD、EF、SBP、DBP及不良事件發(fā)生率7方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果(圖3~9)顯示,治療后LAD、SBP指標(biāo)研究間存在較高異質(zhì)性,分別通過中藥干預(yù)手段進(jìn)行亞組分析和逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后,各亞組內(nèi)異質(zhì)性顯著降低,同時(shí)追溯原文獻(xiàn)資料,考慮中藥干預(yù)措施、療程和年齡等差異可能是異質(zhì)性來源;而治療后總有效率和Pd、EF、DBP及不良事件5項(xiàng)指標(biāo),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析均提示研究間異質(zhì)性較低,可采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,結(jié)果均表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜上,中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫可提高患者的治療后總有效率,減小Pd、LAD,提高EF,降低SBP和DBP,不良事件發(fā)生率較低,提示中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療,并且具有良好的安全性。
本研究存在一定的局限性:(1)各研究樣本量、年齡、性別比例、療程及結(jié)局指標(biāo)等方面尚不完全統(tǒng)一,導(dǎo)致文獻(xiàn)可利用度低,影響Meta分析的證據(jù)力度;(2)納入研究方法學(xué)質(zhì)量整體偏低,隨機(jī)序列生成、隨機(jī)隱藏方案及盲法實(shí)施等多方面未見明確陳述,影響結(jié)局指標(biāo)的客觀性,可能降低研究結(jié)果的可信度;(3)各研究較少對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,尚不能證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者的遠(yuǎn)期影響;(4)納入研究干預(yù)手段以中成藥為主,尚缺乏中藥湯劑和自擬方等手段措施的文獻(xiàn),期待臨床對(duì)后者開展高質(zhì)量的研究,進(jìn)一步探索中西醫(yī)結(jié)合療法,證實(shí)和豐富本研究結(jié)論。
綜上,本研究從目前已發(fā)表的RCT中提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者有較好的療效和安全性。由于納入研究的樣本量較小、整體質(zhì)量偏低,研究結(jié)果仍需進(jìn)一步證實(shí),同時(shí)也期待更多嚴(yán)格按照CONSORT聲明設(shè)計(jì)的大樣本、多中心、長(zhǎng)周期的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),為中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫提供更充分的循證證據(jù)。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻(xiàn)(略)
來 源:陶詩怡,張 瑾,于林童,張?zhí)m鑫,黃 力.中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動(dòng)有效性和安全性的Meta分析 [J]. 中草藥, 2021, 52(20): 6336-6343 .
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