*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
CKD合并HCV指南更新，關(guān)注血液透析人群的篩查、治療和管理
慢性腎臟?。–KD）是我國(guó)重要的公共健康問(wèn)題，我國(guó)約有1.2億成人患者[1]。根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），CKD可分為1-5期[2]。CKD患者免疫功能低下，易受細(xì)菌、病毒和其他病原體感染，丙型肝炎病毒（HCV）在CKD人群中高發(fā)，血液透析等因素進(jìn)一步增加了HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期慢性感染HCV可導(dǎo)致肝硬化和肝癌，但抗病毒治療可阻止疾病進(jìn)展并降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。近年來(lái)，直接抗病毒藥物（DAA）已廣泛應(yīng)用于臨床，泛基因型DAA方案可在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染患者中達(dá)到90%以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），且安全性良好、藥物相互作用較少[3]。
為幫助我國(guó)臨床醫(yī)師掌握CKD患者合并HCV感染的篩查、診斷、治療和預(yù)防，國(guó)內(nèi)腎臟病科、感染病科、肝臟病科和醫(yī)院感控科專家組成指南編寫委員會(huì)，共同編寫了《慢性腎臟病合并丙型肝炎病毒感染診斷、治療和預(yù)防的臨床實(shí)踐指南（2023年版）》[4]。專家組在2019年版專家共識(shí)的基礎(chǔ)上[5]，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的證據(jù)檢索和評(píng)價(jià)，采用推薦評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)分級(jí)方法（GRADE）對(duì)證據(jù)質(zhì)量及推薦意見進(jìn)行分級(jí)，并按照醫(yī)療保健實(shí)踐指南報(bào)告規(guī)則（RIGHT）進(jìn)行報(bào)告。
圖 《慢性腎臟病合并丙型肝炎病毒感染診斷、治療和預(yù)防的臨床實(shí)踐指南（2023年版）》首頁(yè)
推薦意見采用專家一致性原則，通過(guò)制訂GRADE決策表，并組織德爾菲法調(diào)查和多輪討論達(dá)成對(duì)推薦意見的共識(shí)。指南編寫專家組歷時(shí)3個(gè)月，經(jīng)過(guò)3輪討論和修改，最終形成目前的臨床實(shí)踐指南，可供腎臟病科、肝臟病科、感染科和醫(yī)院感控科等醫(yī)師在臨床實(shí)踐中參考。
本期，我們特邀指南編寫專家組組長(zhǎng)海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）梅長(zhǎng)林教授，對(duì)臨床實(shí)踐指南的推薦意見進(jìn)行解讀。
HCV以血液傳播為主，目前尚無(wú)有效的疫苗預(yù)防，只能通過(guò)對(duì)高危人群的篩查、治療、管理，切斷傳播途徑和及時(shí)治療以減少HCV的傳播。在我國(guó)HCV基因型分布與地域相關(guān)，基因1型和2型較為常見，其次為3型和6型，基因4型和5型罕見[6]。
HCV暴露后1-3周外周血可檢測(cè)到HCV RNA，3個(gè)月后約90%的患者可出現(xiàn)抗-HCV，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性病毒清除[7]。如果病毒血癥持續(xù)6個(gè)月以上，則可以診斷為慢性HCV感染，其慢性化率為55%至85%[3]。
推薦對(duì)所有CKD患者進(jìn)行抗-HCV檢測(cè)（1A）。
抗-HCV陽(yáng)性患者，應(yīng)進(jìn)行HCV RNA定量檢測(cè)，以明確是否為現(xiàn)癥感染（1A）。
CKD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HCV篩查，主要原因在于：①未進(jìn)行透析治療的CKD患者中HCV感染率高于普通人群[8,9]；②HCV感染是發(fā)生CKD的高危因素[10]；③合并HCV感染加速CKD患者疾病進(jìn)展[11,12]。
對(duì)于合并HCV感染的CKD患者，可使用抗-HCV檢測(cè)進(jìn)行篩查。但需要注意一些情況，如自身免疫性疾病患者可能出現(xiàn)抗-HCV假陽(yáng)性，血液透析和免疫功能缺陷或抑制者可能出現(xiàn)抗-HCV假陰性。此外，HCV自發(fā)或治療后仍可能出現(xiàn)抗-HCV陽(yáng)性。因此，HCV RNA檢測(cè)是HCV現(xiàn)癥感染的確診方法，也可用于高感染率或高感染風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查。有關(guān)抗-HCV與HCV RNA檢測(cè)結(jié)果的解讀，參考表1。
表1 抗-HCV和HCV RNA檢測(cè)結(jié)果及臨床意義
所有HCV RNA陽(yáng)性的CKD患者，應(yīng)接受DAA治療（1A）。
抗病毒治療終點(diǎn)是SVR，定義為治療結(jié)束后12周或24周，采用敏感檢測(cè)方法（檢測(cè)下限≤15 IU/ml）檢測(cè)不到HCV RNA（1A）。
CKD患者在進(jìn)行HCV抗病毒治療前，需評(píng)估肝臟疾病的嚴(yán)重程度、腎功能、電解質(zhì)、HCV RNA定量、HCV基因型、HBV血清學(xué)指標(biāo)、合并疾病與合并用藥情況（1B）。
在抗病毒治療開始前，需要進(jìn)行肝臟疾病評(píng)估、HCV RNA定量檢測(cè)和HCV基因型檢測(cè)、HBV血清學(xué)檢測(cè)和藥物相互作用（DDI）。其中，肝臟疾病評(píng)估包括實(shí)驗(yàn)室檢查、肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷、影像學(xué)檢查和Child-Pugh評(píng)分。
表2 Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
DDI是啟動(dòng)抗病毒治療前需要考慮的一個(gè)重要因素。可查閱關(guān)于DDI的在線資源，停用與DAA有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥[13]。
推薦用于CKD 1-5期患者的抗病毒方案：索磷布韋/維帕他韋（HCV基因1-6型），來(lái)迪派韋/索磷布韋（HCV基因1、4、5、6型），艾爾巴韋/格拉瑞韋（HCV基因1、4型），治療劑量與普通人群相同，無(wú)需調(diào)整（1A）。
不推薦CKD 4-5期HCV感染患者使用含利巴韋林的治療方案（1A）。
索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg，1片/天），推薦用于治療基因1-6型初治或干擾素方案經(jīng)治患者，無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患者，療程12周；對(duì)基因3型代償期肝硬化患者，可考慮延長(zhǎng)療程至24周或聯(lián)合利巴韋林12周；代償期肝硬化患者建議療程24周或聯(lián)合利巴韋林12周[3]。
索磷布韋是非結(jié)構(gòu)蛋白5B（NS5B）依賴性RNA聚合酶抑制劑，主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄[14]。維帕他韋是非結(jié)構(gòu)蛋白5A（NS5A）抑制劑，主要通過(guò)肝臟代謝[15]。索磷布韋/維帕他韋治療CKD1-5期及透析患者，無(wú)需調(diào)整劑量。CKD1-3期HCV患者接受索磷布韋為基礎(chǔ)的治療方案，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）保持穩(wěn)定，腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生率低[16,17]。CKD4-5D期HCV基因1-6型患者接受索磷布韋/維帕他韋治療，SVR12率為95.0%-96.8%，安全性及耐受性良好[18-22]。
來(lái)迪派韋/索磷布韋（90mg/400mg，1片/天），推薦用于治療基因1、4、5、6型初治或干擾素經(jīng)治患者；無(wú)肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周，失代償期肝硬化患者建議療程24周或聯(lián)合利巴韋林12周[3]。
來(lái)迪派韋是NS5A抑制劑，主要通過(guò)肝臟代謝[23]。來(lái)迪派韋/索磷布韋用于CKD1-5期及透析患者，無(wú)需調(diào)整劑量。CKD4-5D期HCV基因1、4、5、6型患者接受來(lái)迪派韋/索磷布韋治療，SVR12率為94.0%-100.0%，安全性及耐受性良好[24-26]。
對(duì)于CKD合并HBV/HCV共感染的患者，如HBsAg陽(yáng)性，建議在DAA治療期間和治療后3個(gè)月內(nèi)聯(lián)合恩替卡韋或丙酚替諾福韋治療；如HBsAg陰性且抗-HBc陽(yáng)性，建議治療期間和治療后3個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)HBsAg和HBV DNA（2C）。
對(duì)于干擾素經(jīng)治的CKD合并HCV感染患者，推薦使用索磷布韋/維帕他韋（基因1-6型）、來(lái)迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或者艾爾巴韋/格拉瑞韋（基因1b型）治療，治療劑量與普通人群相同，無(wú)需調(diào)整（1A）。
對(duì)于DAA經(jīng)治的CKD合并HCV感染患者，建議使用索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋（基因1-6型）治療，治療劑量與普通人群相同，無(wú)需調(diào)整（2C）。
對(duì)于CKD合并急性丙型肝炎患者，推薦使用索磷布韋/維帕他韋（基因1-6型）、來(lái)迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或者艾爾巴韋/格拉瑞韋（基因1、4型）治療，療程12周（1B）。
CKD患者在DAA治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)肝腎功能和HCV RNA應(yīng)答情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。推薦在治療前基線、治療第4周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后第12周評(píng)估肝腎功能和HCV RNA水平（1B）。
對(duì)于有進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的患者，無(wú)論是否獲得SVR，建議每3-6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白（1B）。
圖 CKD患者合并HCV感染的診療流程
CKD：慢性腎臟病；HCV：丙型肝炎病毒；代償期肝硬化：Child-Pugh評(píng)分A級(jí)；失代償期肝硬化：Child-Pugh評(píng)分B或C級(jí)；AFP：甲胎蛋白
▌血液透析中心的HCV篩查
CKD 5期患者，包括圍透析期以及血液透析患者，推薦每6個(gè)月進(jìn)行抗-HCV檢測(cè)，如抗-HCV陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)行HCV RNA定量檢測(cè)，如確診HCV現(xiàn)癥感染，推薦積極進(jìn)行DAA治療（1A）。
血液透析患者在以下情況時(shí)推薦進(jìn)行HCV RNA定量檢測(cè)：①首次開始血液透析前；②由其他血液透析中心轉(zhuǎn)入時(shí)；③近期接受血液制品治療；④轉(zhuǎn)氨酶異常升高；⑤透析中心出現(xiàn)HCV感染病例（1A）。
血液透析患者是HCV感染高危人群之一，感染風(fēng)險(xiǎn)隨透析時(shí)間延長(zhǎng)逐年上升。我國(guó)醫(yī)院感染防控管理日趨嚴(yán)格，血液透析患者中的HCV流行率和新發(fā)感染率有所下降，但仍高于普通人群。
HCV篩查是科學(xué)防控HCV在透析單元內(nèi)傳播的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。對(duì)于CKD 5期患者，應(yīng)積極篩查HCV，力爭(zhēng)在進(jìn)入血液透析治療前清除病毒。由于抗-HCV檢測(cè)本身的局限性，血液透析患者可能出現(xiàn)抗-HCV假陰性，且抗-HCV無(wú)法鑒別既往感染和現(xiàn)癥感染，因此對(duì)于血液透析患者，采用HCV RNA檢測(cè)是更為精準(zhǔn)的篩查和診斷方法。如高敏HCV RNA檢測(cè)不可及，可使用非高敏HCV RNA檢測(cè)替代。
血液透析患者，一旦發(fā)現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性，推薦立即啟動(dòng)抗病毒治療（1A）。
在治療方案的選擇上，多種DAA方案已經(jīng)被證明，在CKD 4-5D期并接受血液透析患者中具有良好的療效和安全性。臨床研究表明，接受血液透析或腹膜透析的HCV基因1-6型合并終末期腎病患者，接受索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg，1片/日）治療12周，SVR12達(dá)到95%（56/59），且未發(fā)現(xiàn)與索磷布韋/維帕他韋有關(guān)的嚴(yán)重不良事件[27]；真實(shí)世界研究也已經(jīng)證明，索磷布韋/維帕他韋治療慢性丙型肝炎合并終末期腎病的維持性血液透析患者，SVR12達(dá)到96%（49/51），沒有患者報(bào)告嚴(yán)重不良事件[28]。
對(duì)血液透析患者進(jìn)行HCV抗病毒治療，可以取得患者自身和公共衛(wèi)生兩方面的共同獲益。
對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，血液透析合并HCV感染，疾病負(fù)擔(dān)更重、預(yù)后較差，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，分別是非感染者的1.4倍和3.8倍[29]。HCV清除有助于改善患者的肝病相關(guān)預(yù)后，阻止肝硬化進(jìn)程、甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率[30,31]。
對(duì)于公共衛(wèi)生來(lái)說(shuō)，抗病毒治療可以切斷透析中心的傳染源，杜絕急性HCV爆發(fā)事件，有效阻止HCV的單元內(nèi)傳播；并且有助于提高場(chǎng)地和設(shè)備使用效益，提升透析患者生命質(zhì)量。
血液透析中心應(yīng)嚴(yán)格遵照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2021版）》的感染控制標(biāo)準(zhǔn)操作流程（1A）。
HCV現(xiàn)癥感染的血液透析患者，在接受DAA治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后第12周以及治療結(jié)束后第24周進(jìn)行高敏的HCV RNA檢測(cè)（檢測(cè)下限為≤15 IU/ml），3次均檢測(cè)不到后，可進(jìn)入普通透析室/區(qū)進(jìn)行透析（2C）。
HCV既往感染的血液透析患者（抗-HCV陽(yáng)性，但HCV RNA陰性或低于檢測(cè)下限），建議連續(xù)3次進(jìn)行高敏的HCV RNA檢測(cè)（檢測(cè)下限為≤15 IU/ml），每次間隔12周，3次檢測(cè)均檢測(cè)不到后，可進(jìn)入普通透析室/區(qū)進(jìn)行透析（2C）。
國(guó)內(nèi)外指南對(duì)HCV感染患者在血液透析中心是否需要隔離專機(jī)透析，目前尚有分歧。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）堅(jiān)持嚴(yán)格遵守清潔和消毒程序，不推薦抗-HCV陽(yáng)性或HCV RNA陽(yáng)性的患者隔離透析或者在專機(jī)上透析，并可以參與透析器復(fù)用程序[32]。我國(guó)目前對(duì)HCV RNA陽(yáng)性的患者執(zhí)行嚴(yán)格的分區(qū)分機(jī)隔離透析，并配備專門的護(hù)理車，護(hù)理人員相對(duì)固定，對(duì)丙型肝炎患者不得復(fù)用透析器[33]。
2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定了HCV RNA檢測(cè)結(jié)果陰轉(zhuǎn)患者血液透析管理方案，明確指出HCV RNA持續(xù)陰性達(dá)6個(gè)月以上的患者，可安置于非隔離區(qū)進(jìn)行透析[33]?；趯?duì)HCV感染者在DAA治療后的大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪研究，超過(guò)99.5%獲得SVR24的患者持續(xù)保持HCV RNA不可測(cè)[34-38]。在血液透析患者中，小樣本的隨訪研究結(jié)果顯示，獲得SVR后隨訪長(zhǎng)達(dá)3年，患者HCV RNA持續(xù)不可測(cè)[39-41]。
所有等待腎移植的HCV感染者推薦在移植前或移植后進(jìn)行抗病毒治療（1A）。
推薦對(duì)所有腎移植供者進(jìn)行抗-HCV和HCV RNA檢測(cè)（1A）。
推薦HCV感染的供腎用于所有潛在的腎移植受者，無(wú)論受者是否感染HCV（1C）。
HCV陰性受者接受HCV感染的供腎，應(yīng)在移植術(shù)后盡早進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療（2C）。
對(duì)于腎移植術(shù)后的HCV感染者以及接受HCV RNA陽(yáng)性供腎的HCV陰性受者，推薦索磷布韋/維帕他韋（基因1-6型）、來(lái)迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）、艾爾巴韋/格拉瑞韋（基因1、4型），治療劑量與普通人群相同，無(wú)需調(diào)整（1A）。
專家點(diǎn)評(píng)
近年來(lái)，隨著DAA的出現(xiàn)，CKD合并HCV感染患者的治療已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展。而CKD HCV指南的不斷更新和完善，也為CKD患者的HCV治療提供了更科學(xué)、更規(guī)范的指導(dǎo)和借鑒。
血液透析患者是HCV感染的高危人群之一，臨床醫(yī)生和專家有必要關(guān)注血液透析患者的HCV感染情況，積極進(jìn)行篩查和治療。對(duì)于CKD 5期患者，最好能夠通過(guò)積極篩查，在進(jìn)入血液透析中心治療之前達(dá)到病毒清除。治療方面，我們已經(jīng)有了安全、有效的DAA方案。同時(shí)，血液透析中心也加強(qiáng)了感染防控措施，避免發(fā)生透析中心（室）內(nèi)感染。
由于血液透析目標(biāo)患者明確，治療藥物可及，醫(yī)療費(fèi)用可付，我們完全有可能、有能力實(shí)現(xiàn)透析患者HCV感染的清除。為此，中國(guó)非公立醫(yī)療協(xié)會(huì)腎臟病透析專業(yè)委員會(huì)、中關(guān)村腎病血液凈化創(chuàng)新聯(lián)盟和中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血液凈化專業(yè)委員會(huì)共同提出，到2025年底在我國(guó)血液透析患者中清除HCV感染的目標(biāo)（Zero by 2025）。
2016年，世界衛(wèi)生組織提出了2030年消除丙肝的目標(biāo)。為了全面落實(shí)丙肝防治措施和保障措施、盡早發(fā)現(xiàn)和治愈患者、切實(shí)減輕疾病負(fù)擔(dān)、消除丙肝公共衛(wèi)生危害；我國(guó)政府也在2021年制定了《消除丙型肝炎公共衛(wèi)生危害行動(dòng)工作方案（2021-2030年）》[42]。在此背景下，對(duì)于CKD患者的HCV治療更加重要，必須加強(qiáng)CKD患者的篩查和治療，全面提高CKD患者的生活質(zhì)量和健康水平。
截至目前，丙肝消除工作依然任重而道遠(yuǎn)。但是隨著臨床數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的不斷完善、指南的不斷更新，以及政府部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同努力下，我們有理由相信，我們一定能攻克難關(guān)，實(shí)現(xiàn)消除丙肝的最終目標(biāo)。同時(shí)，我們也需要更多的研究和實(shí)踐，為CKD患者的HCV治療提供更好的指導(dǎo)和保障，幫助他們?cè)缛涨宄《?，改善預(yù)后和生活質(zhì)量。
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