二甲雙胍的治病潛力，也許真的是無(wú)限的。
作為一款平價(jià)降糖藥，近年來(lái)，它在抗癌、防癌、抗衰老、修復(fù)大腦損傷、逆轉(zhuǎn)非糖尿病患者的心臟損傷方面展現(xiàn)出巨大的潛能，甚至是在治療脫發(fā)和抑制霧霾引起的動(dòng)脈血栓方面，也讓人滿懷期待。
雖然你已經(jīng)眼花繚亂，但以上那些還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是二甲雙胍的全部技能。
前不久，英國(guó)劍橋大學(xué)的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》上發(fā)文稱[1]，他們發(fā)現(xiàn)一類特殊的老化神經(jīng)干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)二甲雙胍處理之后，能恢復(fù)對(duì)促分化信號(hào)的響應(yīng)，重現(xiàn)年輕態(tài)的活力，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的再生。
這一發(fā)現(xiàn)意味著，二甲雙胍有望用于治療不可逆的神經(jīng)變性相關(guān)疾病，例如多發(fā)性硬化癥等。
▲ Robin J.M. Franklin（圖源：牛津大學(xué)）
大家都知道，我們的神經(jīng)纖維跟電線一樣，在它們的外面有一層由少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes）生成的保護(hù)殼——髓鞘。
這層髓鞘和電線皮的功能類似，就是保護(hù)里面的芯——神經(jīng)纖維。對(duì)于電線而言，如果少了這層皮，肯定要出大事。神經(jīng)也一樣，如果髓鞘不完整，甚至弄沒(méi)了，神經(jīng)信號(hào)的傳遞就錯(cuò)亂了。
▲ 圖源：牛津大學(xué)
具體到一些患者身上，會(huì)表現(xiàn)出肌無(wú)力，大小便失禁，記憶力下降，聽(tīng)力、吞咽和咀嚼功能逐漸喪失等癥狀，最終可能導(dǎo)致殘疾。大名鼎鼎的多發(fā)性硬化，就是這樣一種疾病。全世界范圍內(nèi)有250萬(wàn)人在遭受這個(gè)疾病的困擾，亞洲地區(qū)發(fā)病率約為十萬(wàn)分之五。
那好好的髓鞘怎么會(huì)沒(méi)呢？首先，髓鞘形成不是一勞永逸的，它需要少突膠質(zhì)細(xì)胞不斷生成；其次，在一些人體內(nèi)髓鞘會(huì)被免疫系統(tǒng)攻擊破壞。這兩個(gè)原因要求少突膠質(zhì)細(xì)胞必須保持一直堅(jiān)守崗位。
▲ 髓鞘的結(jié)構(gòu)（https://doi.org/10.1016/j.tins.2019.04.002）
然而，這個(gè)少突膠質(zhì)細(xì)胞和其他大部分神經(jīng)細(xì)胞一樣，再生能力較差[2]。因此，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPC）就成了補(bǔ)充少突膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵。
不過(guò)，科學(xué)家很早就發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞進(jìn)入髓鞘破損位置的能力減弱[3]，分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力也減弱[3]，最終導(dǎo)致髓鞘的再生效率下降[4]。這與多發(fā)性硬化的進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退現(xiàn)象相互印證[2]。
▲ 少突膠質(zhì)細(xì)胞生成髓鞘
后來(lái)，又有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，其實(shí)髓鞘再生能力差，可能與少突膠質(zhì)祖細(xì)胞數(shù)量少無(wú)關(guān)，因?yàn)樵黾铀枨适軗p部位的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞，并不能改善髓鞘再生[5]。那問(wèn)題大概率就出在少突膠質(zhì)祖細(xì)的分化能力減弱上了。
那么少突膠質(zhì)祖細(xì)的分化能力究竟為什么會(huì)減弱呢？可不可以逆轉(zhuǎn)呢？
這就是Franklin和他的弟子Wijngaarden思考的問(wèn)題。
▲ Peter van Wijngaarden（圖源：見(jiàn)圖片水?。?/p>
在回答這個(gè)問(wèn)題之前，他們首先研究了老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞到底怎么了。
在優(yōu)化前人研究方案的基礎(chǔ)上，F(xiàn)ranklin等發(fā)現(xiàn)，老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞并沒(méi)有失去一般的分化能力，而是經(jīng)歷了一系列的內(nèi)在變化，從而減慢了它的分化程序。（你可以理解為年紀(jì)大了，做事兒的欲望和速度都下降了，但是其實(shí)還是能做事的）
正是上述的內(nèi)在變化，導(dǎo)致老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)分化因子的反應(yīng)性降低，進(jìn)而導(dǎo)致它往少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系分化失敗，這也就是許多慢性MS病變的特征[6]。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞
為了揭示老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的內(nèi)在變化，研究人員動(dòng)用了RNA測(cè)序技術(shù)。果真在老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與干細(xì)胞衰老密切相關(guān)特征，例如線粒體功能障礙，未折疊的蛋白應(yīng)答（UPR），自噬，炎性體信號(hào)等。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞表現(xiàn)出的衰老特征
還有其他各種與衰老有關(guān)的基因表達(dá)水平顯著飆升。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的基因表達(dá)特征
現(xiàn)在基本可以判斷，和其他的干細(xì)胞一樣，是老化導(dǎo)致了少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的再生能力下降。
得出這個(gè)結(jié)論之后，一個(gè)想法迅速占據(jù)了研究人員的大腦：熱量限制。
是的，你沒(méi)看錯(cuò)，確實(shí)是熱量限制。畢竟已經(jīng)有很多研究表明，熱量限制能延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老，而且部分是通過(guò)強(qiáng)老化成年干細(xì)胞的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7，8]。
沒(méi)成想還真成了。
大鼠試驗(yàn)表明，隔日斷食可以通過(guò)恢復(fù)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞活力，增強(qiáng)老年大鼠的髓鞘再生。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的分化能力恢復(fù)啦
不過(guò)，這斷食雖然有效，但是在臨床上操作起來(lái)確實(shí)是不方便啊，估計(jì)真要上了臨床，患者的依從性肯定也是很低。
這個(gè)時(shí)候，F(xiàn)ranklin團(tuán)隊(duì)把目光對(duì)準(zhǔn)了二甲雙胍。畢竟，二甲雙胍可以模擬斷食。
二甲雙胍處理之后，研究人員發(fā)現(xiàn)老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的基因表型發(fā)生了與隔日斷食類似的變化。表明二甲雙胍是足以改善老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的基因特征，至少可以重現(xiàn)隔日斷食的部分影響。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞接受二甲雙胍處理后的關(guān)鍵基因表達(dá)變化
沒(méi)讓研究人員失望的是，二甲雙胍對(duì)老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的內(nèi)在影響，轉(zhuǎn)化成了對(duì)老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞分化水平的影響：老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞對(duì)促分化因子的反應(yīng)真的增強(qiáng)了。
▲ 老化的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞分化能力強(qiáng)了
而且研究人員還證實(shí)，二甲雙胍是通過(guò)恢復(fù)線粒體的功能，實(shí)現(xiàn)改善老化少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的分化能力的。
最后，大鼠活體實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍恢復(fù)了老年大鼠的髓鞘再生。
二甲雙胍確實(shí)是個(gè)神奇的小分子。
“一直以來(lái)，髓鞘再生是人們長(zhǎng)期追求的目標(biāo)，但非常難以現(xiàn)?！盕ranklin表示[9]，“這是迄今為止髓鞘再生領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。”
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參考資料：
[1].Neumann B, Baror R, Zhao C, et al. Metformin restores CNS remyelination capacity by rejuvenating aged stem cells[J]. Cell stem cell, 2019, 25(4): 473-485. e8.
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[3].Sim F J, Zhao C, Penderis J, et al. The age-related decrease in CNS remyelination efficiency is attributable to an impairment of both oligodendrocyte progenitor recruitment and differentiation[J]. Journal of Neuroscience, 2002, 22(7): 2451-2459.
[4].Oh J, Lee Y D, Wagers A J. Stem cell aging: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities[J]. Nature medicine, 2014, 20(8): 870.
[5].Woodruff R H, Fruttiger M, Richardson W D, et al. Platelet-derived growth factor regulates oligodendrocyte progenitor numbers in adult CNS and their response following CNS demyelination[J]. Molecular and Cellular Neuroscience, 2004, 25(2): 252-262.
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[7].Cerletti M, Jang Y C, Finley L W S, et al. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function[J]. Cell stem cell, 2012, 10(5): 515-519.
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[9].https://www.stemcells.cam.ac.uk/news/MSmetformin
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