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2018ESMO

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專題特刊 (三)

本期主講人 劉銘副主任醫(yī)師

      我們知道，轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌對靶向藥物的反應(yīng)不一樣，預(yù)后也不同。既往研究中，通常將左半結(jié)腸癌與直腸癌歸為一組進行分析，但是鮮有文章探討左半結(jié)腸癌與直腸癌之間的差異。本研究將兩者分而待之，分析轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌與直腸癌兩者的臨床病理因素及預(yù)后有無差別。

 △  圖1  納入研究

        研究納入2004年-2010年間6項探討晚期結(jié)直腸癌一線治療的前瞻性研究：包括AGITG、COIN、FOCUS2、OPUS、CRYSTAL及COIN-B，總共2879例患者，其中1374例為轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，1505例為轉(zhuǎn)移性直腸癌（圖1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸癌女性患者比例更高（40.1%vs32.6%，P<0.0001），70歲以上患者比例更高（31%vs25.8%，P=0.0033），肝轉(zhuǎn)移比例更高（80.9%vs72.3%，P<0.0001），肺轉(zhuǎn)移比例較低（34.2%vs53.8%，P<0.0001），KRAS突變率較低（34.8%vs40.5%，P=0.0103）。轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌與直腸癌患者PFS時間近似（7.4月vs6.9月，P=0.1998），OS時間也近似（17.4月vs16.6月，P=0.7597）（圖2）。

 △  圖2 轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸 vs 直腸的PFS（左）和OS（右），均沒有差異

       眾所周知，以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合靶向治療是晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，其中靶向治療主要是anti-VEGF及anti-EGFR單抗（RAS野生型患者）。對SWOG 80405和FIRE-3的回顧研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤部位不同，不僅預(yù)后不同，對靶向藥物的治療反應(yīng)也不同。比如轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌患者預(yù)后較差，RAS野生型患者一線聯(lián)合抗EGFR治療的客觀反應(yīng)也不優(yōu)于抗VEGF。因此對于晚期腸癌在選擇治療方案時需要考慮左半和右半的問題。那么，轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌和直腸癌對藥物的反應(yīng)有沒有區(qū)別呢？

 △  圖3 原發(fā)腫瘤部位（左半結(jié)腸 vs 直腸）不是影響預(yù)后的獨立因素

       研究發(fā)現(xiàn)，TOPO1與ERCC1的表達與對奧沙利鉑及伊立替康的治療反應(yīng)相關(guān)，TOPO1高表達者更從一線伊立替康中獲益，如果使用奧沙利鉑治療，ERCC1低表達者PFS、OS更長。分子研究表明，直腸癌TOPO1表達、ERCC1表達和HER2擴增更高，而左半結(jié)腸微衛(wèi)星不穩(wěn)定更高，EGFR通路活化包括BRAF和PIK3CA突變也更高，導(dǎo)致左半結(jié)腸突變負(fù)荷往往高于直腸癌。那么這些分子表達的差異是否會導(dǎo)致生物學(xué)行為的差異以及對靶向藥物的不同治療反應(yīng)呢？是不是左半結(jié)腸癌應(yīng)該首選奧沙利鉑化療而直腸癌應(yīng)該首選拓?fù)洚悩?gòu)酶酶抑制劑呢？從這六項研究的匯總分析看來，奧沙利鉑或伊立替康的療效與腫瘤部位無關(guān)，無論使用哪種化療方案及靶向藥物，直腸癌與左半結(jié)腸癌的PFS及OS都是相似的（圖4）。

 △  圖4  不同化療方案配伍對左半結(jié)腸和直腸癌預(yù)后無顯著影響

       盡管左半與直腸癌的整體預(yù)后類似，多數(shù)亞組的預(yù)后也類似，但BRAF突變亞組中，直腸癌患者預(yù)后要好于左半結(jié)腸癌，說明兩者生物學(xué)行為上還是有些不同的。從轉(zhuǎn)移部位的角度分析發(fā)現(xiàn)不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后是有差異的。僅有肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最好，其次是僅有肝轉(zhuǎn)移者，再次為肝肺均有轉(zhuǎn)移的患者，中位生存時間分別為21.7月、16.7月、15.1月（P=0.0006）。

品讀之后，愿享同感。