本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(11)：1133-1138
DOI：10.19538/j.fk2021110112
作者：中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會婦科腫瘤專業(yè)委員會（學(xué)組）
通訊作者：張國楠，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041，電子信箱：zhanggn@hotmail.com；向陽，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730，電子信箱 ：xiangy@pumch.cn；狄文，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院，上海 200127，電子信箱：diwen163@163.com
指導(dǎo)專家：郎景和（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；孔北華（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；謝幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）
執(zhí)筆專家：張國楠（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；向陽（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；王登鳳（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；李斌（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）；王玉東（上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院）；孟元光（解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)部）；石宇（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；狄文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院）
參與本共識制定與討論專家（按姓氏拼音順序）：蔡紅兵（武漢大學(xué)中南醫(yī)院）；蔡云朗（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）；曹冬焱（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；陳飛（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；陳剛（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）；程文?。暇┽t(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院）；狄文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院）；范江濤（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；馮煒煒（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院）；高雨農(nóng)（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）；郭紅燕（北京大學(xué)第三醫(yī)院）；哈春芳（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；紀(jì)妹（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；康山（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院/河北省腫瘤醫(yī)院）；孔北華（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；郎景和（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；李斌（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）；李俊東（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；李小平（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；梁志清（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；林安（福建省腫瘤醫(yī)院）；劉崇東（首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院）；劉洋（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；呂衛(wèi)國（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；馬曉欣（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛）；孟元光（解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)部）；曲海波（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院），曲芃芃（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）；生秀杰（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；石宇（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；宋坤（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；宋磊（解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)部）；汪輝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；王丹波（遼寧省腫瘤醫(yī)院）；王登鳳（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；王國慶（陜西省腫瘤醫(yī)院）；王世軍（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；王玉東（上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院）；王澤華（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；向陽（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；謝幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；熊光武（北京大學(xué)國際醫(yī)院）；楊宏英（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬三院/云南省腫瘤醫(yī)院）；楊雋鈞（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）；楊英捷（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/貴州省腫瘤醫(yī)院）；張國楠（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；張燕（武漢大學(xué)人民醫(yī)院）；趙衛(wèi)東（中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院）
秘書：王登鳳（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）；張杰（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/四川省腫瘤醫(yī)院）
1 G-EAC命名演變與前驅(qū)病變
1.1 命名演變 早在1870年，德國婦科病理學(xué)家vov Gusserow首次報道了1種鏡下含有黏液且分化好的腺體在子宮頸間質(zhì)呈浸潤性生長的特殊子宮頸腫瘤，將其命名為子宮頸惡性腺瘤（adenoma malignum，AM），后來在臨床與病理學(xué)的廣泛使用中發(fā)現(xiàn)對這一病變的本質(zhì)并不十分清楚，致使很多子宮頸良性腺性疾病被誤診為AM。McKelvey和Goodlin在1963年首次報道了AM的侵襲性生物學(xué)行為特點。而在1975年，Silverberg和Hurt首次提出了微偏腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA）這一術(shù)語。1983年，Kaku和Enjoji提出AM本質(zhì)上是一種分化良好的子宮頸腺癌。1989 年，Gilks等［6］在對26例患者的臨床病理和免疫組化特征分析后，將AM正式命名為MDA，也就是說，AM與MDA其實是同義詞。2007年，日本學(xué)者Kojima等［7］正式提出了子宮頸胃型腺癌這一病理學(xué)專業(yè)術(shù)語，并且認為MDA是其分化譜系中的高分化形式。2014年《WHO女性生殖器官腫瘤分類（第4版）》中［8］G-EAC取代了既往的子宮頸MDA作為子宮頸黏液腺癌的一種特殊類型，也是預(yù)后最差的1種類型。2020年9月發(fā)布的《WHO女性生殖器官腫瘤分類（第5版）》中繼續(xù)沿用G-EAC［9］。
2 病理學(xué)特征
2.1 巨檢特征 子宮頸肥大、光滑，可呈“桶狀”子宮頸，也可僅表現(xiàn)為外生型腫物，如菜花狀、質(zhì)硬結(jié)節(jié)狀等。切面呈黃色或灰白色，典型病例切面呈蜂窩狀改變，密布大小不等富含黏液的多個囊泡，直徑0.5～1.0cm［5］。腫物可向下累及陰道壁，向上累及子宮體。
2.2 形態(tài)學(xué)特征 G-EAC的異質(zhì)性致使其病理形態(tài)學(xué)多樣化，多呈腺管樣排列。G-EAC形態(tài)學(xué)最顯著的特征是2007年Kojima等［7］提出的：腫瘤細胞邊界清楚，胞質(zhì)呈豐富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。分化好的G-EAC，腺體可與正?；蛄夹宰訉m頸腺體高度類似，而幾乎無任何顯著的細胞或結(jié)構(gòu)異型性。但是單純的高分化G-EAC（MDA）非常罕見，多數(shù)G-EAC中都同時存在該疾病譜的各種組織學(xué)形態(tài)［7］。分化差的G-EAC，細胞異型性明顯，細胞核呈空泡狀，核膜增厚，可見小核仁。IECC 將G-EAC定義為腫瘤細胞具有豐富的透明、泡沫狀或淡嗜酸性的胞質(zhì)，總體上，細胞核漿比例低，腫瘤細胞雜亂無章地分布于腺體的基底部。不伴有或具有有限的 HPV 相關(guān)性腺癌的組織學(xué)特征（胞質(zhì)頂端出現(xiàn)核分裂象和凋亡小體）。有時可以見到杯狀細胞分化和神經(jīng)內(nèi)分泌樣嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)。2019年，Pirog等［15］將G-EAC的病理學(xué)特征描述進行了擴展：可表現(xiàn)為由較小的、立方狀的細胞或扁平的細胞構(gòu)成的腺體，呈乳頭狀生長，杯狀細胞夾雜其中，出現(xiàn)濃稠嗜酸性，明顯的泡沫狀胞質(zhì)為特征；胃型分化的腺體呈單管狀，分布于間質(zhì)；腺體大小不等，腺腔成角或擴張狀；腺體的細胞具備上述Kojima的3條標(biāo)準(zhǔn)，細胞核有輕-中度的異型性，可出現(xiàn)小核仁，病理性核分裂象和壞死較少；周圍的間質(zhì)呈不同程度的促纖維間質(zhì)反應(yīng)。盡管如此，某些高分化的G-EAC在子宮頸活檢標(biāo)本中，仍難以與正常子宮頸腺體鑒別（細胞異型性較小，且活檢標(biāo)本中無法評估深部浸潤這一特征性指標(biāo)），這也是導(dǎo)致漏診的主要原因?？偟膩碚f，G-EAC形態(tài)學(xué)譜系變化較廣，可從異型性極小的高分化G-EAC（MDA）到重度異型性的G-EAC。
2.3 免疫組化特征 （1）MUC6和HIK1083是經(jīng)典的胃型黏液的免疫標(biāo)志物［7，17］，可用于G-EAC及其譜系病變的診斷。其中，MUC6陽性率較高，但特異度較低，亦可見于原發(fā)于其他部位的腺癌；HIK083的特異度較高，可識別胃幽門腺黏蛋白，兩者聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確性更高。（2）p16在UEA中多為彌漫強陽性，而在G-EAC中一般呈陰性或局灶陽性。但約有8.5%的患者可表現(xiàn)為p16彌漫強陽性［2，15，18-20］，類似于HPV相關(guān)型腺癌。因此，不能單純依賴 p16 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果來評估子宮頸腺癌的 HPV 感染狀態(tài)，需要結(jié)合病理形態(tài)學(xué)以及 HPV 檢測（必要時聯(lián)合HPV RNAScope）結(jié)果分析。（3）約50%的患者出現(xiàn)p53突變型表達［21］。（4）雌、孕激素受體（ER、PR）、配對核基因2蛋白（PAX2）多為陰性。（5）CK7、CA125、CA19-9、HNF1β、CA Ⅸ、CDX2、CK20、PAX8和CEA多呈局灶陽性、或彌漫陽性，其中PAX8 68%～80%陽性，可鑒別原發(fā)于胰膽管的腫瘤［22］。（6）Ki67增殖指數(shù)偏低，通常＜ 40%。（7）PAS染色顯示粉染黏液，也有一定輔助評估價值。G-EAC的免疫表型復(fù)雜、多變，病理診斷時需要結(jié)合形態(tài)學(xué)綜合判斷。
2.4 分子遺傳學(xué)特征 研究顯示，G-EAC具有與胃癌、胰膽管癌類似的形態(tài)學(xué)特征，提示了其可能與這兩者具有相似的遺傳學(xué)特征。有研究對21例G-EAC患者采用二代測序的方法檢測了94個癌癥相關(guān)基因，共檢測出54個非同義體系突變，最常見的突變基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS、FGFR4、GNAS、BRCA2等，這些突變基因主要是細胞周期相關(guān)，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA損傷修復(fù)、上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等［4］。胃腸腺癌與G-EAC的基因特征相似，TP53也是常見的突變基因（約50%），并且也有KMT2D、ERBB3和RNF43突變，這些相似的遺傳特征可能是了解G-EAC獨特之處的線索。但胰膽管癌的常見突變基因如KRAS、SMAD4、CDKN2，在 G-EAC中較少發(fā)生突變，這表明胰膽管癌與G-EAC雖在組織學(xué)上相似，在遺傳學(xué)上卻截然不同。而較常見EMT相關(guān)基因的突變提示，EMT相關(guān)通路可能在腫瘤的擴散和耐藥的發(fā)生中發(fā)揮了一定作用。
3 臨床特征
3.1 癥狀不典型 G-EAC癥狀較為多樣性，且不典型。常見陰道黏液樣或水樣流液、盆腹腔包塊等，少數(shù)以腹部不適、下腹痛為首發(fā)癥狀。而一般子宮頸癌的常見癥狀，如接觸性陰道流血、陰道不規(guī)則流血相對少見。晚期患者除貧血、惡病質(zhì)表現(xiàn)以外，根據(jù)病變累及的范圍不同可出現(xiàn)相應(yīng)的繼發(fā)癥狀。當(dāng)發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移病變時，臨床可表現(xiàn)為腹脹、盆腔包塊、腹水等卵巢癌表現(xiàn)而易被誤診。
3.2 體征非特異 早期G-EAC常無子宮頸癌的特異性體征，子宮頸外口多呈光滑或糜爛狀，子宮頸肥大，病灶多位于子宮頸管中上部，形成所謂的“桶狀”子宮頸，而無肉眼可見的外生性病灶［3，5，15-16，24］。少數(shù)患者子宮頸可為菜花狀或質(zhì)硬結(jié)節(jié)狀外觀［5］。發(fā)生卵巢及盆腹腔轉(zhuǎn)移者，可有盆腹腔腫塊的體征，且腫塊多呈囊性或囊實性，酷似卵巢癌的體征［5］。
4 診斷與鑒別診斷
4.1 診斷 G-EAC以病理學(xué)診斷為確診依據(jù)，必要時需結(jié)合免疫組化檢測，對該病的診斷與鑒別診斷具有一定作用。
4.2 鑒別診斷 G-EAC應(yīng)注意與以下情況鑒別：（1）正常子宮頸：腺體呈分支狀，可因受炎癥等刺激而出現(xiàn)相應(yīng)變化，但并不會有G-EAC的胃型分化特征和小葉狀結(jié)構(gòu)。（2）子宮頸良性腺性病變：可出現(xiàn)胃型分化的腺體，但不會有細胞核異型性及核分裂。（3）胃型原位腺癌：無間質(zhì)浸潤。（4）UEA：多伴有高危型HPV感染，腫瘤細胞的核異型性通常會更加明顯，并且不會出現(xiàn)胃型分化的腺體。因此，p16、PAS染色、HIKl083及HPV RNAscope將有助于鑒別診斷。（5）轉(zhuǎn)移性腺癌：通常會有原發(fā)腫瘤相應(yīng)的癥狀和體征，并且缺乏胃型分化的特征，形態(tài)學(xué)特征與原發(fā)部位腫瘤相似，需借助免疫組化加以鑒別。G-EAC可表現(xiàn)為高分化黏液性腺癌，因此，其組織形態(tài)學(xué)上常類似于胃腸道或卵巢、子宮內(nèi)膜來源的高分化黏液腺癌。聯(lián)合PAX8有助于G-EAC的診斷，胃腸道腫瘤的PAX8常呈陰性，而女性生殖系統(tǒng)來源的腫瘤常為彌漫陽性，但米勒管來源的低分化腺癌可出現(xiàn)PAX8減弱，甚至失表達的情況。因此，當(dāng)PAX8陰性時，有必要根據(jù)患者具體情況，進一步檢查尋找腫瘤原發(fā)部位，如胃腸道、胰膽管等。
5 治療
6 預(yù)后、隨訪及預(yù)防
7 結(jié)語
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