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病理報(bào)告的內(nèi)容除了組織病理學(xué)診斷外，還應(yīng)包括與治療及預(yù)后有關(guān)的特定信息。因此，病理醫(yī)師必須充分了解和熟悉婦科腫瘤的臨床或手術(shù)分期及治療方案，從而確保病理報(bào)告中包含臨床所需要的相關(guān)信息。同樣，婦科腫瘤醫(yī)師必須熟知婦科病理學(xué)所使用的術(shù)語，以便充分理解病理學(xué)報(bào)告。指南主要總結(jié)了幾種最常見的婦科惡性腫瘤的病理學(xué)特征及主要分子病理改變。因?yàn)槠耷冶疚闹饕槍?duì)婦瘤科醫(yī)生，我們主要保留了原文中的病理信息，刪減了臨床相關(guān)內(nèi)容，臨床部分可參閱本刊各個(gè)具體腫瘤的解讀。

1.1    鱗狀細(xì)胞癌    外陰癌最常見的類型是鱗狀細(xì)胞癌（占86%）。鱗狀細(xì)胞癌分為兩大類：一類是與人乳頭瘤病毒（HPV）感染無關(guān)的角化型鱗狀細(xì)胞癌（＞70%）；另一類是與高危型HPV感染相關(guān)性濕疣樣癌和基底樣鱗狀細(xì)胞癌（＜25%），主要是HPV16型感染。

病因及癌前病變：角化型鱗狀細(xì)胞癌常見于高齡女性，其癌前病變?yōu)榉只蚔IN（dVIN），曾被稱為“單純型外陰上皮內(nèi)瘤變（VIN）”。分化型VIN進(jìn)展為癌的危險(xiǎn)性較高。HPV感染相關(guān)性濕疣樣癌和基底樣鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變是鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），曾被稱為“VIN”，包括LSIL （曾被稱為VIN1）和HSIL（曾被稱為VIN2～3）。近年來，國際外陰陰道疾病研究協(xié)會(huì)（ISVVD）和美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）/美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)（ASCCP）推薦使用二級(jí)分類法替代舊的三級(jí)分類法。除了老年和免疫抑制的患者，HPV相關(guān)性VIN（目前一律稱為SIL）進(jìn)展為浸潤癌的概率較低（約為6%）。這些病變多見于較年輕的女性。

病理學(xué)：外陰的SIL可以是單發(fā)或多發(fā)，表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀、丘疹狀或斑片狀病灶，分為外陰LSIL（舊稱VIN1）和外陰HSIL （舊稱VIN2～3）。臨床上外陰HSIL（舊稱VIN3，包括鱗狀細(xì)胞原位癌，CIS）遠(yuǎn)多于其他級(jí)別，需要廣泛切除。大多數(shù)外陰鱗癌為外生型，少數(shù)呈潰瘍型。腫瘤由浸潤性鱗狀上皮癌巢構(gòu)成，癌巢中央可見角化珠。此類腫瘤生長較緩慢，向周圍皮膚、陰道和直腸浸潤。典型的角化型鱗狀細(xì)胞癌最先轉(zhuǎn)移至腹股溝淺淋巴結(jié)，接著可轉(zhuǎn)移至腹股溝深淋巴結(jié)和股深淋巴結(jié)及盆腔淋巴結(jié)。

1.2    疣狀癌（verrucous carcinoma）    是鱗狀細(xì)胞癌的一種特殊亞型，主要表現(xiàn)為類似尖銳濕疣的體積大的蕈樣腫物，通?？蓹z出HPV 6型和11型。該腫瘤基底部呈寬大舌狀浸潤，極少轉(zhuǎn)移，應(yīng)首選局部廣泛切除術(shù)。

1.3    基底細(xì)胞癌    與其他皮膚基底細(xì)胞癌一樣，發(fā)病與HPV感染無關(guān)，罕見轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除通?？芍斡?。

1.4    惡性黑色素瘤    是外陰第二常見的惡性腫瘤（5%），腫瘤侵襲力強(qiáng)、預(yù)后差。治療參考惡性黑色素瘤治療的專門指南。

1.5    外陰Paget病    主要發(fā)生于老年女性大陰唇，病灶直徑較大、紅色、濕潤且邊界清楚。表皮內(nèi)的Paget病可能已經(jīng)存在數(shù)年，累及表皮的實(shí)際范圍常常遠(yuǎn)大于術(shù)前活檢標(biāo)本所示。少數(shù)外陰Paget病可合并皮膚附屬器癌（20%～30%）。Paget病罕見轉(zhuǎn)移。治療主要采取局部廣泛切除術(shù)或外陰單純切除術(shù)。

大多數(shù)（80%）為轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。90%以上是鱗狀細(xì)胞癌。陰道胚胎性橫紋肌肉瘤幾乎全部發(fā)生于4歲以下女童。腫瘤起源于陰道固有層，由原始紡錘形橫紋肌母細(xì)胞構(gòu)成，有些細(xì)胞可見橫紋。最大徑＜3 cm的腫瘤多呈限局性生長，廣泛切除及化療可治愈。腫瘤較大時(shí)，往往可擴(kuò)散到鄰近結(jié)構(gòu)或（和）伴有局部淋巴結(jié)或（和）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即使是在較晚期患者中，經(jīng)根治性手術(shù)及化療，半數(shù)患者可存活。

3.1    宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）    大約有50%的CIN1可以自行消退，10%進(jìn)展為CIN3，只有不到2%的病例進(jìn)展為浸潤癌。所有級(jí)別的不典型增生進(jìn)展為HSIL（CIN3）平均需要10年左右，至少有20%的CIN3會(huì)進(jìn)展為浸潤癌，所需時(shí)間也大約為10年。目前推薦使用二級(jí)分類法（LSIL和HSIL）替代三級(jí)分類法。

3.2    鱗狀細(xì)胞癌    （1）宮頸微小浸潤性鱗狀細(xì)胞癌：極早期浸潤[早期間質(zhì)浸潤（early stromal invasion，ESI）］表現(xiàn)為：CIN3病變突破基底膜、向外生長形成小而不規(guī)則的上皮芽，如此微?。ǎ? mm）舌狀浸潤的腫瘤細(xì)胞并不影響CIN3患者的預(yù)后。因此，在2009版FIGO分期中，ESI并未被歸入ⅠA1期。有些婦科腫瘤專家進(jìn)一步將微小浸潤性癌限定為不伴有脈管間隙浸潤（LVSI）的腫瘤，但由于LVSI的判讀經(jīng)常受到切片內(nèi)組織收縮假象的干擾，LVSI對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)度的預(yù)測意義目前尚存在很大爭議。大約8%的ⅠA2期患者同時(shí)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而浸潤深度≤3 mm（ⅠA1期）的患者僅有1%～2%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。宮頸錐切術(shù)或全子宮切除通?？梢灾斡櫳疃刃∮? mm的腫瘤。（2）宮頸浸潤性鱗狀細(xì)胞癌：病變常為結(jié)節(jié)狀外生性腫塊。若腫瘤組織位于宮頸管內(nèi)，可呈現(xiàn)內(nèi)生型腫物，浸潤間質(zhì)并引起宮頸的彌漫性腫大。大多數(shù)宮頸浸潤性鱗狀細(xì)胞癌為非角化性癌，可見大量癌細(xì)胞聚集形成的實(shí)性癌巢，僅見個(gè)別細(xì)胞角化。其次為角化性鱗狀細(xì)胞癌，伴中心角化（即角化珠）形成。

3.3    宮頸腺癌    分為HPV相關(guān)型的宮頸管細(xì)胞腺癌與宮頸原位腺癌（AIS），占大部分（70%）；非HPV相關(guān)型（胃型和透明細(xì)胞癌）較少見，但生物學(xué)行為更具有侵襲性。AIS大多起源于宮頸鱗柱交界處，并逐漸向?qū)m頸管內(nèi)蔓延。病灶常不連續(xù)，發(fā)現(xiàn)晚。宮頸腺癌總體生存率較宮頸鱗狀細(xì)胞癌低。

3.4    宮頸錐切活檢/切除以及子宮頸截除術(shù)    宮頸錐切活檢是診斷高級(jí)別CIN和腺細(xì)胞病變的標(biāo)準(zhǔn)方法。宮頸切除是一種更大的宮頸錐切術(shù)，連同或不連同陰道穹隆，切除整個(gè)宮頸。手術(shù)醫(yī)師應(yīng)該用黑色縫線標(biāo)注12點(diǎn)位置。對(duì)于宮頸切除標(biāo)本，必須仔細(xì)檢查有無陰道穹隆組織，進(jìn)行測量和記錄。切片前組織固定3 h，后進(jìn)行連續(xù)切片。要求自1點(diǎn)位置開始順時(shí)針逐張閱片，同時(shí)評(píng)估、報(bào)告宮頸內(nèi)外切緣有無累及。

4.1    子宮內(nèi)膜增生    包括子宮內(nèi)膜從局部腺體擁擠或單純性增生到高分化腺癌的一系列形態(tài)學(xué)改變。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）將子宮內(nèi)膜增生癥分為兩類：（1）不伴細(xì)胞非典型增生的子宮內(nèi)膜增生：與增殖期內(nèi)膜相比，腺體出現(xiàn)過度增殖，表現(xiàn)為腺體體積和形態(tài)出現(xiàn)不規(guī)則性、腺體－間質(zhì)成比例增高，但缺乏細(xì)胞異型性，是無拮抗雌激素刺激的結(jié)果。這類患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常女性高3～4倍，10年之后高10倍。1%～3%的患者最終發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。（2）子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）：病變具有明顯的腺體擁擠現(xiàn)象，常常呈背靠背，并伴有間質(zhì)稀少和細(xì)胞異型性。細(xì)胞核大、深染、核仁明顯。在全子宮切除術(shù)或第1年之內(nèi)的隨訪當(dāng)中，1/4～1/3患者被確診為子宮內(nèi)膜樣腺癌。研究證實(shí)，該類病變有高達(dá)42.6%（123/289）的癌變風(fēng)險(xiǎn)。EIN源于遺傳學(xué)已經(jīng)發(fā)生改變細(xì)胞的單克隆性增生，進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣腺癌風(fēng)險(xiǎn)很高。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)腺體組織所占面積明顯的超過間質(zhì)（間質(zhì)體積百分比＜55％）。在發(fā)展為子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)了多種基因突變，例如微衛(wèi)星不穩(wěn)定和PTEN、K-ras和CTNNB1（β－catenin）突變。

4.2    子宮內(nèi)膜腺癌    分為兩型：Ⅰ型為內(nèi)膜樣癌，約占80%，常常由子宮內(nèi)膜增生或EIN發(fā)展而來，與雌激素刺激有關(guān)，大多數(shù)腫瘤局限于子宮，預(yù)后較好；Ⅱ型為非內(nèi)膜樣腺癌，約占10%，大多數(shù)為漿液性癌，有時(shí)由子宮內(nèi)膜息肉或萎縮性子宮內(nèi)膜癌前病變（子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌）發(fā)展而來。Ⅱ型與雌激素或子宮內(nèi)膜增生癥無關(guān)，容易發(fā)生子宮肌層及血管浸潤，病死率較高。子宮內(nèi)膜癌是遺傳性非息肉型結(jié)腸癌綜合征（也稱Lynch綜合征）患者最常見的腸外腫瘤，主要是由于DNA的錯(cuò)配修復(fù)缺陷所導(dǎo)致，同時(shí)與卵巢癌、尿路上皮癌和乳腺癌發(fā)病相關(guān)。

分子病因?qū)W機(jī)制：有人提出二元論模型。在此模型中，正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)膜樣腺癌要經(jīng)歷錯(cuò)配修復(fù)缺陷［即所謂的“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”（microsatellite instability，MSI）］以及隨后發(fā)生的癌基因和抑癌基因突變的累積等過程。非內(nèi)膜樣腺癌是p53基因的突變以及某些特定染色體的雜合性缺失所導(dǎo)致。

導(dǎo)致Ⅰ型內(nèi)膜樣腺癌的6種主要分子機(jī)制包括：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（25%～30%），PTEN突變（30%～60%），PIK3CA突變（26%～39%），ARID1A（20%），K-ras突變（10%～30%）和伴隨核蛋白聚集的CTNNB1（β-catenin）突變（25%～38%）。而Ⅱ型非內(nèi)膜樣腺癌的分子機(jī)制主要包括TP53突變、Her-2/neu擴(kuò)增和多條染色體的雜合性缺失。非子宮內(nèi)膜樣腺癌還可以由內(nèi)膜樣腺癌在發(fā)展過程中出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定以及隨后出現(xiàn)TP53突變而來。

癌癥基因組圖集（The Cancer Genome Atlas，TCGA）對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行了至今最為全面的遺傳學(xué)分析。TCGA將子宮內(nèi)膜癌的二元分類（Ⅰ型和Ⅱ型）拓展為4種截然不同的分子亞型：（1）POLE超突變型。（2）高突變性微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。（3）低拷貝或微衛(wèi)星穩(wěn)定型。（4）高拷貝或漿液樣型。POLE突變提示預(yù)后良好，特別是在高級(jí)別腫瘤中。另外，分子分型為漿液性亞型的子宮內(nèi)膜樣腫瘤患者，可能從漿液性癌的治療方法中獲益。高級(jí)別（G3）內(nèi)膜樣腺癌分子分型提示這些腫瘤是多種分子類型混合的子宮內(nèi)膜癌，而非單一分子類型。分子標(biāo)記可提示不同腫瘤亞型預(yù)后及治療措施。

內(nèi)膜樣腺癌：完全由腺體細(xì)胞組成，是最常見的組織學(xué)亞型（80%～85%）。FIGO指南將此類腫瘤根據(jù)組織中腺體成分占實(shí)性成分的百分比分為3級(jí)，后者所占比例越高分化越差。少見的組織學(xué)亞型有：內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀細(xì)胞分化、黏液腺癌和分泌型內(nèi)膜樣癌，兩者預(yù)后均較好。

非內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌（特殊類型）：此類腫瘤侵襲性強(qiáng)，組織學(xué)分級(jí)臨床意義不大，所有腫瘤都被認(rèn)為高級(jí)別腫瘤。（1）漿液性癌：無論在組織形態(tài)學(xué)或生物學(xué)行為上均與卵巢高級(jí)別漿液性癌相似，常常沿輸卵管轉(zhuǎn)移至腹膜，其原位癌稱為漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（serous EIC），不要與前面提到的EIN混淆。此類患者的分期和治療方案應(yīng)與卵巢癌相同。（2）透明細(xì)胞腺癌：主要見于老年女性，由胞漿內(nèi)具有豐富糖原的大細(xì)胞（透明細(xì)胞）或突向腔內(nèi)的“鞋釘細(xì)胞”組成，預(yù)后差。（3）癌肉瘤（惡性中胚葉混合瘤）：表現(xiàn)為多形性上皮細(xì)胞與間葉分化區(qū)域混雜。這種混合性腫瘤實(shí)際上是由上皮來源單細(xì)胞克隆發(fā)展而來?？傮w5年生存率為25%左右。

4.3    子宮內(nèi)膜肉瘤    包括：（1）低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（low-grade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）。（2）高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）。（3）未分化子宮內(nèi)膜肉瘤（undifferentiated endometrial sarcoma，UES）。LG-ESS占所有子宮腫瘤不足2%，可呈息肉樣或彌漫浸潤子宮肌層。腫瘤細(xì)胞形態(tài)類似于增生期的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞核異型輕至重度，核分裂象較少。CD10、雌激素受體及孕激素受體表達(dá)有助于診斷該腫瘤。LG-ESS最常見的基因異常是7和17t（7；17）（p15；q21）的染色體易位，導(dǎo)致JAZF1和SUZ12的基因融合（原來定義為JJAZ1）。LG-ESS預(yù)后良好。HG-ESS特征介乎LG-ESS和UES之間?？赡鼙憩F(xiàn)為宮腔內(nèi)息肉樣或?qū)m壁腫塊。顯微鏡下，它主要由高級(jí)別圓形細(xì)胞組成，有時(shí)還包含主要為惡性纖維黏液的低級(jí)別紡錘樣細(xì)胞成分。核分裂象多見，通常>10個(gè)/10HPFs，壞死常見。典型的HG-ESS為t（10；17）（q22；p13）易位所致的YWHAE-FAM22基因融合。起源于子宮內(nèi)膜的高級(jí)別分化差的肉瘤歸類于未分化子宮內(nèi)膜肉瘤。

4.4    子宮腺肉瘤    又稱為müllerian腺肉瘤，是一種包括了良性腺上皮和惡性間質(zhì)的特殊類型低級(jí)別腫瘤。與癌肉瘤不同的是癌肉瘤中腺上皮及間質(zhì)均是惡性的，進(jìn)展很快。1/4的腺肉瘤患者，尤其是伴有子宮肌層浸潤及肉瘤成分過度生長的患者終將死于局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4.5    平滑肌肉瘤    是起源于平滑肌細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)生率僅為平滑肌瘤的1/1000，占子宮惡性腫瘤的2%。發(fā)病年齡較平滑肌瘤患者大10歲以上。平滑肌肉瘤通常直徑較大（10～15 cm）。

如果平滑肌性腫瘤出現(xiàn)腫瘤質(zhì)地較軟、大體檢視標(biāo)本發(fā)現(xiàn)壞死區(qū)域或邊界不清（向周圍肌層浸潤）的現(xiàn)象，應(yīng)高度懷疑平滑肌肉瘤。診斷標(biāo)準(zhǔn)：核分裂活躍（核分裂象≥10個(gè)/10HPFs）、核異型性和地圖狀凝固性腫瘤細(xì)胞壞死。黏液型和上皮樣型平滑肌肉瘤核分裂象僅為5個(gè)/10HPFs。腫瘤大小是重要的預(yù)后因素，直徑＜5 cm的平滑肌肉瘤基本上不會(huì)復(fù)發(fā)。

幾乎所有的平滑肌肉瘤都是高級(jí)別腫瘤。有一部分子宮平滑肌性腫瘤的組織學(xué)特征具有不典型性，不足以診斷惡性，其臨床生物學(xué)行為難以預(yù)測，被命名為惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（smooth muscle tumors of uncertain malignant potential，STUMP）。2014版WHO腫瘤分類將其稱為“非典型平滑肌腫瘤”，旨在強(qiáng)調(diào)其生物學(xué)行為總體還是比較良性的。使用“非典型性”這個(gè)術(shù)語的目的是：強(qiáng)調(diào)該類腫瘤僅僅是在形態(tài)學(xué)上具有“不典型 ”的特點(diǎn)，從而避免使用“未定”和“惡性”給患者造成不必要的心理擔(dān)憂。

輸卵管腫瘤罕見，大多數(shù)原發(fā)惡性腫瘤是腺癌，常常表現(xiàn)為增粗輸卵管壁上的實(shí)性腫物，但有時(shí)僅在鏡下可見。25%的病例可累及雙側(cè)。發(fā)現(xiàn)時(shí)幾乎均為晚期，預(yù)后差。預(yù)防性輸卵管切除的指征有：攜帶BRCA1/2基因突變者、本人有乳腺癌病史或強(qiáng)烈的乳腺癌和（或）輸卵管卵巢癌家族史。通常大體標(biāo)本的肉眼病變可能并不明顯，但是輸卵管及同側(cè)卵巢必須同時(shí)送檢，并進(jìn)行詳細(xì)的組織學(xué)檢查。越來越多的數(shù)據(jù)證實(shí)輸卵管切除可有效降低卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，子宮切除術(shù)同時(shí)行輸卵管切除已成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。對(duì)預(yù)防性輸卵管卵巢切除標(biāo)本需進(jìn)行連續(xù)切片［自輸卵管近端至輸卵管傘端縱行切成多個(gè)（最少4個(gè)）切面］和全面檢查。整條輸卵管最少固定4 h，以防止黏膜表皮細(xì)胞剝脫。

6.1    卵巢腫瘤    上皮性卵巢腫瘤約占60%，生殖細(xì)胞腫瘤占30%、性索/間質(zhì)腫瘤及卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤占8%。90%的卵巢惡性腫瘤為上皮來源，高級(jí)別漿液性癌最常見（70%）。有些高級(jí)別漿液性癌可能來源于輸卵管。

6.2    上皮性腫瘤    上皮性卵巢腫瘤可根據(jù)細(xì)胞增殖、細(xì)胞核異型性大小和間質(zhì)浸潤情況分為：（1）良性。（2）交界性（低度惡性潛能）。（3）惡性。

上皮性腫瘤好發(fā)于未育女性，少見于排卵抑制的女性（例如妊娠期及口服避孕藥）。人群患卵巢癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為1.6%，卵巢癌患者的一級(jí)血緣親屬發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為5%，有卵巢癌家族史的女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，反之亦然。遺傳性乳腺癌和家族性卵巢癌與涉及BRCA1和BRCA2的基因修復(fù)缺陷明顯相關(guān)。遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征（HNPCC）的患者，罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。上皮性卵巢腫瘤細(xì)胞類型主要分為漿液性、黏液性、內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞、移行細(xì)胞以及鱗狀細(xì)胞癌。正常卵巢組織中并不存在這些細(xì)胞，長久以來，人們認(rèn)為這可能是卵巢表面上皮（間皮）向苗勒管方向出現(xiàn)新化生（neometaplasia）的結(jié)果。最近，關(guān)于細(xì)胞角蛋白7（CK7）陽性的胚胎/干細(xì)胞能夠分化為免疫表型不同的腫瘤性衍生物假說支持了“苗勒管新化生”概念。除了間皮細(xì)胞來源的學(xué)說，有證據(jù)證明一部分以往認(rèn)為是原發(fā)于卵巢的癌實(shí)際上是來源于其他盆腔臟器的腫瘤繼發(fā)累及卵巢的結(jié)果。已有學(xué)者證實(shí)高級(jí)別漿液性腫瘤可來源于輸卵管傘端癌，而內(nèi)膜樣腺癌和透明細(xì)胞癌來源于卵巢的子宮內(nèi)膜異位癥。

6.3    交界性腫瘤    漿液性交界性腫瘤34%為雙側(cè)性，較黏液性交界性（6%）及其他類型腫瘤更為常見。腫瘤大小各異。黏液性交界性腫瘤可以相當(dāng)巨大。漿液性交界性腫瘤可以有1個(gè)或多個(gè)囊腔組成，囊腔大小不等，可以呈乳頭狀突起，乳頭可以非常纖細(xì)——狀似成簇的葡萄。這些結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為：（1）上皮層次增加。（2）中度細(xì)胞核異型性。（3）有絲分裂活性。根據(jù)定義，若浸潤灶的體積已超出局灶性微小浸潤（是指浸潤卵巢間質(zhì)的散在上皮細(xì)胞癌巢最大徑＜3 mm）的范疇，應(yīng)診斷為低級(jí)別漿液性癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）。漿液性交界性腫瘤（尤其是其外生型）容易種植到腹膜表面，進(jìn)展為LGSC者罕見（約10%）。腹膜浸潤性種植灶和LGSC在組織病理學(xué)上是完全相同的，只能通過發(fā)病時(shí)間和腫瘤體積加以區(qū)分。腹膜浸潤性種植表現(xiàn)為鏡下早期淺層浸潤灶，且腫瘤體積較?。ā?～2 cm），而LGSC常常表現(xiàn)為較大的腫塊（腹膜轉(zhuǎn)移癌）。大約7%的局限于卵巢的漿液性交界性腫瘤可晚期發(fā)展為低級(jí)別漿液性癌。保留生育功能手術(shù)后，對(duì)側(cè)卵巢可能新發(fā)卵巢癌。

6.4    惡性上皮性腫瘤（卵巢癌）    根據(jù)鏡下所見及分子遺傳學(xué)表型分為5種主要類型：高級(jí)別漿液性癌（＞70%）、內(nèi)膜樣癌（10%）、透明細(xì)胞癌（10%）、黏液性癌（3%～4%）及低級(jí)別漿液性癌（＜5%）。見表1。這5種組織學(xué)類型包括了98%的卵巢癌。由于目前已經(jīng)開始根據(jù)亞型對(duì)卵巢癌實(shí)施特異性治療，因此精確分型愈發(fā)重要。

6.4.1    漿液性癌    卵巢低級(jí)別和高級(jí)別漿液性癌是兩種完全不同的腫瘤。低級(jí)別漿液性癌大多數(shù)由漿液性交界性腫瘤發(fā)展而來，有K-ras或BRAF基因突變；而高級(jí)別漿液性癌無明確的癌前病變，常常有TP53基因突變，無K-ras或BRAF基因突變。家族性BRCA1或BRCA2基因突變的女性發(fā)生卵巢癌時(shí)（遺傳性卵巢癌）無一例外為高級(jí)別漿液性癌，常常伴有TP53基因突變。一部分BRCA1或BRCA2相關(guān)腫瘤來源于輸卵管傘端表皮，提示有部分散在的高級(jí)別卵巢癌、“原發(fā)性”腹膜漿液性癌可能源于遠(yuǎn)端輸卵管“播散”至鄰近組織。高級(jí)別漿液性癌是最常見的卵巢上皮性癌，腫瘤主要為實(shí)性腫物、伴壞死和出血及明顯的間質(zhì)浸潤。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞核分裂活躍，細(xì)胞呈乳頭狀或?qū)嵭耘帕?。核分裂指?shù)高，常見砂粒體。曾被稱為移行細(xì)胞癌的腫瘤，目前被認(rèn)為是高級(jí)別漿液性癌的組織學(xué)變異型，伴有TP53基因突變。低級(jí)別漿液性癌存在不規(guī)則的間質(zhì)浸潤，表現(xiàn)為間質(zhì)組織中存在小的、緊密巢狀的腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞核的一致性是區(qū)別低級(jí)別與高級(jí)別漿液性癌的主要標(biāo)準(zhǔn)。低級(jí)別漿液性癌很少進(jìn)展為高級(jí)別漿液性癌。

6.4.2    黏液性癌    大多為多種成分混雜而成，良性、交界性、非浸潤性和浸潤性成分可以同時(shí)存在于同一腫瘤中，這種形態(tài)學(xué)上的連續(xù)性提示黏液性腺癌是從囊腺瘤-交界性腫瘤-非浸潤性癌-微浸潤性癌-浸潤性癌逐步進(jìn)展而來。K-ras基因在黏液性腫瘤中的突變率支持這一假設(shè)：56%的黏液性囊腺瘤、85%的黏液性腺癌存在K-ras基因突變，交界性腫瘤K-ras基因突變的情況介于二者之間。黏液性腺癌通常為體積較大的單側(cè)多囊性包塊，囊腔內(nèi)含黏液樣物質(zhì)，通常表現(xiàn)為乳頭樣結(jié)構(gòu)。由于良性和惡性成分可以同時(shí)存在于同一腫瘤中，因此對(duì)于黏液性腫瘤的標(biāo)本取材需要足夠廣泛。僅有5%的病例為雙側(cè)性，因此對(duì)于雙側(cè)或單側(cè)直徑＜10 cm的黏液性腫瘤，應(yīng)懷疑是否為其他器官的黏液性癌轉(zhuǎn)移而來（例如胃腸道）。黏液性交界性腫瘤伴上皮內(nèi)癌變是指局灶區(qū)域腺體明確被覆惡性細(xì)胞，但缺乏浸潤性癌的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，該病變復(fù)發(fā)率極低。黏液性腺癌呈擴(kuò)張性或膨脹性生長者的預(yù)后好于在間質(zhì)浸潤性生長者。Ⅰ期腫瘤若有明顯的間質(zhì)浸潤、核分裂多及腫瘤破裂等情況，復(fù)發(fā)的可能性大。腹膜假黏液瘤的臨床特征包括腹腔內(nèi)有大量膠凍樣或黏液樣腹水，纖維粘連及常見的黏液性腫瘤累及卵巢。60%患者可見闌尾有累及。大多數(shù)卵巢黏液性腫瘤可能是闌尾黏液性腫瘤轉(zhuǎn)移到卵巢所致。

6.4.3    內(nèi)膜樣癌    組織學(xué)形態(tài)類似于子宮體的內(nèi)膜樣腺癌，可出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞分化，發(fā)病率僅次于漿液性腺癌，常見于絕經(jīng)后女性。一半以上的病例為雙側(cè)性，大多數(shù)腫瘤診斷時(shí)局限于卵巢或盆腔內(nèi)。卵巢內(nèi)膜樣腺癌可能是由子宮內(nèi)膜異位癥惡變轉(zhuǎn)化引起而非來源于卵巢表面上皮。ARID1A、β-catenin（CTNNB1）和PTEN基因突變及微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是散發(fā)性卵巢內(nèi)膜樣腺癌中最常見的基因遺傳學(xué)異常。內(nèi)膜樣交界性腫瘤中也有CYNNB1基因突變。大多數(shù)卵巢內(nèi)膜樣腺癌以實(shí)性成分為主，伴有壞死，其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與子宮體的子宮內(nèi)膜樣腺癌相同。15%～20%的卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌合并子宮體的子宮內(nèi)膜樣腺癌，盡管腫瘤可相互轉(zhuǎn)移，但大量數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)卵巢和子宮的子宮內(nèi)膜樣腺癌是獨(dú)立發(fā)生的。

6.4.4    透明細(xì)胞癌    與內(nèi)膜樣腺癌密切相關(guān)，也常與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)。常見于絕經(jīng)后女性，約占所有卵巢癌的5%～10%。ARID1A，PTEN和PIK3CA基因突變是其最常見的基因異常。雖然大多為臨床Ⅰ期或Ⅱ期，但其預(yù)后較其他低期別卵巢癌差。卵巢透明細(xì)胞癌的組織形態(tài)學(xué)類似于陰道、宮頸及宮體的透明細(xì)胞腺癌，表現(xiàn)為片狀或腺管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞胞漿透明。確診時(shí)，大多已轉(zhuǎn)移（即種植）至盆腔、腹腔臟器或膀胱表面。腫瘤具有種植至膈下、結(jié)腸旁溝和大網(wǎng)膜的傾向。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，腫瘤更容易轉(zhuǎn)移至接近腎動(dòng)脈起點(diǎn)的主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，而相對(duì)較少發(fā)生髂外（盆腔淋巴結(jié)）或腹股溝淋巴結(jié)。

6.5    生殖細(xì)胞腫瘤    生殖細(xì)胞來源的腫瘤占所有卵巢腫瘤的1/4。成年女性生殖細(xì)胞腫瘤大多為良性（成熟囊性畸胎瘤及皮樣囊腫），40歲以上女性的惡性生殖細(xì)胞腫瘤大多由良性囊性畸胎瘤中某種成分惡性轉(zhuǎn)化而來。兒童及年輕女性生殖細(xì)胞腫瘤大多為惡性。惡性生殖細(xì)胞瘤進(jìn)展極快，但經(jīng)化療生存率超過80%。

生殖細(xì)胞腫瘤是兒童最常見的卵巢惡性腫瘤（60%），罕見于絕經(jīng)期女性。罕見情況下，生殖細(xì)胞腫瘤可以從女性生殖道原有體細(xì)胞腫瘤的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。在這種情況下，畸胎瘤最可能來源于體細(xì)胞腫瘤的多能干細(xì)胞。近來干細(xì)胞研究提供了幾個(gè)高度特異的診斷性干細(xì)胞標(biāo)志物，包括在惡性生殖細(xì)胞腫瘤不同分化階段相繼表達(dá)的翻譯因子（SALL4，LIN28，OCT3/4和SOX2）和胞漿/胞膜蛋白（磷酸酰肌醇聚糖-3）。

生殖細(xì)胞可向多個(gè)方向分化而形成以下類型腫瘤：（1）無性細(xì)胞瘤:由原始生殖細(xì)胞構(gòu)成，占所有女性卵巢惡性腫瘤不足2%，多數(shù)患者年齡為10～30歲，雙側(cè)性占15%。腫物通常體積較大、質(zhì)硬，并向表面突起。切面質(zhì)軟、魚肉樣。腫瘤細(xì)胞單一，細(xì)胞漿淡染、富含糖原，形成大的巢狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核位于細(xì)胞中央，不規(guī)則排列。纖維間隔含有淋巴細(xì)胞浸潤穿插于瘤體。腫瘤細(xì)胞核彌漫性表達(dá)干細(xì)胞或原始生殖細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子OCT3/4，NANOG和SALL4。大多數(shù)無性細(xì)胞瘤12p染色體為等臂染色體。約25%～50%有c-Kit突變，通常在17號(hào)外顯子，而不是11號(hào)外顯子，這種突變對(duì)伊瑪替尼治療敏感。（2）畸胎瘤：是向體細(xì)胞結(jié)構(gòu)分化的生殖細(xì)胞腫瘤。大多數(shù)畸胎瘤由至少2個(gè)，通常為3個(gè)胚層的組織構(gòu)成。未成熟性畸胎瘤含有來自3個(gè)胚層的組織，含有胚胎性組織。未成熟性畸胎瘤占20歲以下女性卵巢惡性腫瘤的20%，鏡下可見由多種成分構(gòu)成，比如未成熟神經(jīng)組織（神經(jīng)上皮菊形團(tuán)和神經(jīng)膠質(zhì)）、腺體以及其他在成熟型囊性畸胎瘤中也可見到的組織。根據(jù)未成熟神經(jīng)組織的數(shù)量進(jìn)行分級(jí)，級(jí)別高低與預(yù)后密切相關(guān)。（3）卵黃囊瘤：卵黃囊瘤是發(fā)生于30歲以下女性的高度惡性腫瘤，其組織形態(tài)學(xué)類似于原始卵黃囊（胚外）的內(nèi)胚層和間質(zhì)細(xì)胞以及胚胎體細(xì)胞組織（小腸和肝臟）。典型的腫瘤很大，伴廣泛壞死和出血。最常見的組織學(xué)結(jié)構(gòu)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。最具特征的是Schiller-Duval小體，由突起的表面被覆腫瘤細(xì)胞的纖維血管乳頭狀結(jié)構(gòu)組成，類似于腎小球。乳頭狀結(jié)構(gòu)外包裹胚胎細(xì)胞，可見微管核心及中央血管。卵黃囊瘤可分泌甲胎蛋白，檢測血液中甲胎蛋白水平有助于進(jìn)行診斷和判斷療效。（4）卵巢絨毛膜細(xì)胞癌：卵巢絨毛膜細(xì)胞癌是卵巢罕見的生殖細(xì)胞腫瘤，其形態(tài)類似于胎盤絨毛上皮中的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞。妊娠試驗(yàn)為陽性，高h(yuǎn)CG血癥可使年輕女性表現(xiàn)為性早熟或年齡較大患者表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂。育齡女性的卵巢絨癌也可由子宮內(nèi)妊娠相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移而來。常為單側(cè)、實(shí)性腫物，伴廣泛出血。雖高度惡性但對(duì)化療敏感。

6.6    性索/間質(zhì)腫瘤    占卵巢腫瘤的10%，良性至低度惡性，可向女性特征結(jié)構(gòu)細(xì)胞（顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞）或男性特征結(jié)構(gòu)細(xì)胞（支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞）分化。

6.6.1    粒層細(xì)胞瘤    是典型的可以分泌雌激素的功能性腫瘤。因其具有局部播散和罕見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特性，應(yīng)考慮為低度惡性腫瘤。多見于絕經(jīng)后女性（成年型），青春期前少見。幼年型粒層細(xì)胞瘤發(fā)生于兒童和年輕女性，具有獨(dú)特的臨床病理特征（雌激素過多與性早熟）。成年型粒層細(xì)胞瘤體積大、為囊性或?qū)嵭?。切面可見由富含脂肪的黃素化的顆粒細(xì)胞組成的黃色區(qū)域、由間質(zhì)成分組成的白色區(qū)域和局灶出血?？梢娞卣餍缘腃all-Exner小體。腫瘤細(xì)胞可分泌α-抑制素，抑制垂體釋放促卵泡刺激素（FSH）。除了α-抑制素之外，鈣結(jié)合蛋白和FOXL2也是其分泌最重要的蛋白。最常見的染色體異常有：12號(hào)染色體三體，14號(hào)染色體三體，16號(hào)染色體單體，16q缺失，22號(hào)染色體單體。超過90%的成人型粒層細(xì)胞瘤存在FOXL2 基因（402 C to G）的錯(cuò)義點(diǎn)突變。

6.6.2    支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤    是罕見的分泌雄激素的間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，為低度惡性腫瘤，其組織形態(tài)學(xué)類似于胚胎睪丸。此類腫瘤的典型表現(xiàn)是具有較弱的分泌雄激素（脫氫表雄酮）的能力。支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤可見于所有年齡的女性，但多見于育齡期的年輕女性。分化程度各異，有些可見異源性成分（如黏液腺，甚至可見到骨骼肌和軟骨組織等罕見成分）。約60%存在DICER1基因突變——1個(gè)編碼RNA酶Ⅲ內(nèi)切核糖核酸酶的基因。該基因的體系突變常見于多結(jié)節(jié)甲狀腺腫合并支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤患者，該基因的腫瘤易感性包括兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤。有報(bào)道4例支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤合并宮頸胚胎橫紋肌肉瘤。近半數(shù)患者有男性化表現(xiàn)。最初癥狀為女性特征消失，表現(xiàn)為乳房萎縮、閉經(jīng)和臀部脂肪減少。一旦腫瘤切除，這些癥狀就會(huì)消失或起碼有所緩解。高分化腫瘤通過手術(shù)治療可治愈，而低分化腫瘤可發(fā)生轉(zhuǎn)移。

6.6.3    類固醇細(xì)胞瘤    又名脂質(zhì)細(xì)胞瘤，主要由類似黃體細(xì)胞、Leydig細(xì)胞與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞組成，大多數(shù)可分泌激素，常伴有雄激素過多表現(xiàn)。

6.7    卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤    大約3%的卵巢腫瘤由其他器官轉(zhuǎn)移而來，根據(jù)發(fā)生概率由高到低排序依次為：大腸、乳腺、子宮內(nèi)膜和胃。轉(zhuǎn)移瘤大小從僅鏡下可見到巨大包塊不等。病灶大到足以引起癥狀的轉(zhuǎn)移性腫瘤大多數(shù)來自結(jié)腸，由于刺激卵巢間質(zhì)，可能有雌激素活性。Krukenberg瘤由富含黏液的“印戒細(xì)胞”轉(zhuǎn)移至卵巢間質(zhì)所構(gòu)成，75%原發(fā)于胃，其次是結(jié)腸。雙側(cè)卵巢受累并呈多結(jié)節(jié)狀的卵巢腫瘤常提示為轉(zhuǎn)移性，轉(zhuǎn)移性腫瘤中約75%為雙側(cè)。

相對(duì)于2015版，新版指南有較多內(nèi)容的更新：（1）增加了多種腫瘤的分子病理內(nèi)容：①子宮內(nèi)膜癌的癌癥基因組圖集（The Cancer Genome Atlas，TCGA）分類中，POLE突變提示預(yù)后良好，尤其是在高級(jí)別腫瘤中。分子標(biāo)記可提示不同腫瘤亞型預(yù)后及治療措施。②無性細(xì)胞瘤，腫瘤細(xì)胞核彌漫性表達(dá)干細(xì)胞/原始生殖細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子OCT3/4，NANOG和SALL4。大多數(shù)無性細(xì)胞瘤12p染色體為等臂染色體。25%～50%有c-Kit突變，通常在17號(hào)外顯子，而非11號(hào)外顯子，該突變對(duì)伊瑪替尼治療敏感。提示靶向治療的分子遺傳病理學(xué)基礎(chǔ)。③ 超過90%的成人型粒層細(xì)胞瘤存在FOXL2 基因（402 C to G）的錯(cuò)義點(diǎn)突變。基因的點(diǎn)突變可助于成人型粒層細(xì)胞瘤的診斷。④卵巢支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤的DICER1基因突變，該基因的胚系突變常見于多結(jié)節(jié)甲狀腺腫合并支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤患者，腫瘤易感性包括兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤和宮頸胚胎橫紋肌肉瘤?；驒z測可提示患其他腫瘤的易感性。（2）外陰鱗狀上皮的前驅(qū)病變分為非HPV感染相關(guān)性的dVIN和HPV感染相關(guān)性的SIL，后者推薦用二級(jí)分類法（LSIL和HSIL）替代舊的三級(jí)分類法（原VIN1～3級(jí)）。（3）宮頸癌的早期篩查，突出了HPV檢查在宮頸癌早期篩查中的重要地位，其敏感度、特異度均優(yōu)于宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。對(duì)無法進(jìn)行HPV檢測的地區(qū)，宮頸細(xì)胞學(xué)涂片檢查仍是最常用的方法，但應(yīng)確保涂片及檢查的質(zhì)量。（4）增加卵巢癌、腹膜癌和輸卵管癌來源的分子遺傳學(xué)證據(jù)。推薦子宮切除術(shù)同時(shí)行預(yù)防性輸卵管切除作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。（5）刪除了“外陰病變的大體描述及標(biāo)本處理；宮頸活檢宮頸管搔刮，惡性腫瘤的子宮切除術(shù)；子宮體病變的大體描述及標(biāo)本處理；卵巢腫瘤病變的大體描述及標(biāo)本處理；妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病”內(nèi)容。新版指南更側(cè)重于疾病的臨床病理特征和分子病理特點(diǎn)。（參考文獻(xiàn)略）