最近這三個月以來，二甲雙胍在奇點糕已經(jīng)幾殺了，什么消除癌細胞干性、抗衰老，都不在話下，這還不算以前發(fā)現(xiàn)的什么治療脫發(fā)、抑制霧霾引起的動脈血栓等等。
而今天，看，二甲雙胍它來了，它又來了，它帶著自己的新功能——激活神經(jīng)干細胞來了！
是的，在最近的《科學·進展》雜志上[1]，加拿大多倫多大學的研究人員發(fā)表了一項研究，他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以激活大腦中的神經(jīng)干細胞，修復大腦損傷，恢復認知功能，而且這種作用是由性激素——雌二醇介導的。因此，在實驗中，研究人員只在雌性小鼠中觀察到了這種現(xiàn)象，在雄性小鼠中卻沒有。
圖片來源：pixabay.com
到底是怎么一回事呢？原來，多倫多兒童醫(yī)院的一批研究人員本來在尋找能夠治療兒童腦損傷的方法，在查閱過去文獻的過程中，他們發(fā)現(xiàn)了一些藥物和生長因子有這種功效，其中就包括二甲雙胍。
在小鼠中，二甲雙胍可以激活大腦中的神經(jīng)干細胞和祖細胞，誘導大腦的損傷修復。神經(jīng)干細胞和祖細胞存在于大腦的側(cè)腦室下區(qū)和海馬齒狀回，實驗也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠增加小鼠側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)干細胞數(shù)量[2-4]。之前研究人員的實驗也顯示，在大腦損傷后第一天就開始治療的話，只要一周就可以讓大腦缺氧缺血的新生小鼠恢復運動能力。
除此之外，還有研究發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠卒中模型中，二甲雙胍治療也可以幫助它們改善運動能力[5,6]。
不過我們知道，神經(jīng)干細胞和祖細胞會隨著年齡的增加而減少，失去活性，而且雌性和雄性的神經(jīng)干細胞和祖細胞在性激素受體上也存在表達差異。那么二甲雙胍能夠?qū)λ行詣e和年齡的腦損傷都有修復作用嗎？
研究人員在這次的研究中回答了這個問題。
他們對新生小鼠和成年小鼠的側(cè)腦室下區(qū)細胞進行了體外培養(yǎng)，給其中一部分培養(yǎng)液中注射二甲雙胍，測定神經(jīng)球的數(shù)量。神經(jīng)球是神經(jīng)干細胞在體外擴增培養(yǎng)的表現(xiàn)形式，所以測定神經(jīng)球的數(shù)量就等于知道了神經(jīng)干細胞的數(shù)量。
研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)果還真不一樣。對于新生小鼠的神經(jīng)干細胞來說，二甲雙胍對雌性和雄性的影響倒是沒有什么差別，小鼠們的神經(jīng)球形成都明顯增加了，在小鼠體內(nèi)的實驗也是同樣的結(jié)果。
但到了成年小鼠中，情況就變了。無論是體外還是體內(nèi)，二甲雙胍都只增加了雌雄小鼠神經(jīng)干細胞的數(shù)量，而對雄性小鼠沒有作用，就算是增加二甲雙胍的劑量，或是延長治療時間，成年雄性小鼠的神經(jīng)干細胞依然“不為所動”。
更神奇的是，在二者之間，處于少年時期的小鼠，無論雌性還是雄性，二甲雙胍都不能增加它們的神經(jīng)干細胞的數(shù)量。
雌性（AC）和雄性（BD）小鼠的體外（AC）體內(nèi)（BD）實驗，白色為對照組，無二甲雙胍，紅/藍為二甲雙胍治療的實驗組
這說明，二甲雙胍增加激活神經(jīng)干細胞的能力是受到年齡和性別影響的。
一旦我們發(fā)現(xiàn)什么藥物的起效存在性別差異，都會首先想到，會不會是和性激素有關(guān)。研究人員也有這樣的猜想，他們很快就進行了驗證實驗。
鑒于少年的雌性小鼠對二甲雙胍的治療沒有反應，于是研究人員給它們額外注射了雌激素——雌二醇，然后再接受二甲雙胍治療，一周后，它們的神經(jīng)干細胞數(shù)量果然增加了。而切除了卵巢，雌二醇水平大大降低的成年雌性小鼠，即使使用二甲雙胍進行治療，也不能讓神經(jīng)干細胞變多了。
反過來說，對于雄性小鼠，很可能就是雄性激素——睪酮抑制了二甲雙胍的起效。研究人員選擇了同齡的雄性和雌性小鼠，同時給它們補充睪酮和二甲雙胍，兩組小鼠的神經(jīng)干細胞擴增果然都“啞火”了。而對于去（jue）勢（yu）的雄性小鼠，沒了睪酮的干擾，一周時間后，二甲雙胍成功地將小鼠神經(jīng)干細胞數(shù)量增加了1.2倍。
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和神經(jīng)干細胞數(shù)量增加相對應的，接受二甲雙胍治療的大腦缺氧缺血的雌性小鼠受損的認知能力也得到了明顯改善。在需要移除硬紙板，找到目標盒子的解謎盒子實驗中，不接受治療的雌性小鼠花費的時間明顯更長，而接受治療的小鼠和普通小鼠花的時間基本是一樣的。
所以總的來說，這項研究證明了，二甲雙胍可以在雌激素的作用下，激活大腦中的神經(jīng)干細胞儲備，增加神經(jīng)干細胞數(shù)量，從而改善大腦缺氧缺血造成的認知缺陷。
研究人員表示，他們正在開展用二甲雙胍治療腦損傷的小型人體試驗，在之后他們招募更多的患者進行試驗時，也會同樣注意性別對治療效果的影響這一問題[7]。
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參考資料：
[1] Ruddy R M, Adams K V, Morshead C M. Age-and sex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke[J]. Science advances, 2019, 5(9): eaax1912.
[2] Wang J, Gallagher D, DeVito L M, et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation[J]. Cell stem cell, 2012, 11(1): 23-35.
[3] Dadwal P, Mahmud N, Sinai L, et al. Activating endogenous neural precursor cells using metformin leads to neural repair and functional recovery in a model of childhood brain injury[J]. Stem cell reports, 2015, 5(2): 166-173.
[4] Fatt M, Hsu K, He L, et al. Metformin acts on two different molecular pathways to enhance adult neural precursor proliferation/self-renewal and differentiation[J]. Stem cell reports, 2015, 5(6): 988-995.
[5] Jin Q, Cheng J, Liu Y, et al. Improvement of functional recovery by chronic metformin treatment is associated with enhanced alternative activation of microglia/macrophages and increased angiogenesis and neurogenesis following experimental stroke[J]. Brain, behavior, and immunity, 2014, 40: 131-142.
[6] Liu Y, Tang G, Zhang Z, et al. Metformin promotes focal angiogenesis and neurogenesis in mice following middle cerebral artery occlusion[J]. Neuroscience letters, 2014, 579: 46-51.
[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190911142823.htm
