9月14-16日，第12屆國際肝癌協(xié)會年會（ILCA）在霧都倫敦正式拉開了帷幕。作為肝癌領(lǐng)域全球性的學(xué)術(shù)交流盛會，ILCA吸引了全世界肝癌診療工作者的目光，而在今年收錄的研究摘要中，有多項(xiàng)與阿帕替尼相關(guān)的臨床研究入選！作為我國耗時(shí) 10 年自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），阿帕替尼勇于實(shí)踐、積極拓展，以厚積薄發(fā)之姿在多個(gè)癌種中均取得了研究進(jìn)展，此次ILCA也見證了阿帕替尼在晚期肝癌、膽管癌一線以及后線治療中的應(yīng)用價(jià)值！
合并門靜脈癌栓（PVTT）的晚期HCC患者預(yù)后極差，不及時(shí)治療中位生存時(shí)間僅為2.7個(gè)月。阿帕替尼在多個(gè)晚期實(shí)體瘤中均顯示了潛在的抗腫瘤活性，包括乳腺癌和肝癌等。福建省腫瘤醫(yī)院的余文昌教授探索了阿帕替尼治療合并PVTT 的晚期HCC患者的療效以及相關(guān)預(yù)后因素。
2015年10月28日至2017年10月30日間共入組30例伴PVTT（Vp3,15; Vp4,15）的HCC患者，中位TTP 3.2個(gè)月（1.27-5.13）（圖1A）。6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為63.2％和38.3％，中位OS為11.57個(gè)月（3.56-19.58）（圖1B）。治療6周后，分別有10例（33.33％）、7例（23.33％）和13例（43.33％）患者達(dá)到PR、SD和PD，DCR為56.66％。多變量分析顯示，PVTT類型、腫瘤反應(yīng)以及PS評分是患者OS的顯著獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子（P <>
圖1 合并PVTT 晚期HCC患者的TTP和OS
該研究表明，阿帕替尼治療合并PVTT 的晚期HCC患者具有明顯療效，且安全性良好，將來需開展進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果。
肺是晚期肝癌最常見的肝外轉(zhuǎn)移部位之一，預(yù)后極差，目前索拉非尼是其標(biāo)準(zhǔn)的一線治療選擇。然而一線治療進(jìn)展后，HCC肺轉(zhuǎn)移可用的藥物非常有限，急需研發(fā)新的藥物和治療方案來提高這類患者的療效。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的劉莉教授團(tuán)隊(duì)探討了阿帕替尼用于肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移患者有效性和安全性的問題。
該研究回顧性分析了2015年11月至2018年5月在中國3家不同機(jī)構(gòu)接受阿帕替尼治療的73例組織學(xué)明確的原發(fā)性晚期HCC患者，大多數(shù)患者是在索拉非尼進(jìn)展后給予阿帕替尼二線治療。共入組了61例晚期HCC患者，其中41例伴有肺轉(zhuǎn)移（28例單純肺轉(zhuǎn)移，13例合并其他轉(zhuǎn)移病灶）。截至目前，61例接受阿帕替尼治療患者的中位PFS為3.37（0.6-16.1）個(gè)月，其中7例（11.6％）達(dá)到ORR；41例肺轉(zhuǎn)移HCC患者中位mPFS為5.0（0.9-21.9）個(gè)月，mORR為22.0％（9例）（圖2）。Kaplan-Meier分析顯示，阿帕替尼治療的單純肺轉(zhuǎn)移患者（n = 28）mPFS優(yōu)于非肺轉(zhuǎn)移患者（n = 20），HR = 0.316（0.144-0.696；p <0.001）；兩者間morr的比較也顯示相似結(jié)果（morr 21.4％="" vs="" 5％;="" p="0.019）（圖3）。研究者還分析了13例合并肺和其他器官轉(zhuǎn)移灶的患者，結(jié)果顯示肺轉(zhuǎn)移灶的mORR也高于其他器官轉(zhuǎn)移灶，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（23.1％vs" 0％;="" p="">
圖2 患者總體生存情況
圖3 單純肺轉(zhuǎn)移與非肺轉(zhuǎn)移患者生存比較
該研究表明，阿帕替尼對晚期轉(zhuǎn)移性肝癌患者具有良好的療效，尤其是在肺轉(zhuǎn)移人群中優(yōu)勢明顯，還需要進(jìn)一步的前瞻性研究來驗(yàn)證這些結(jié)果并闡明阿帕替尼能夠靶向治療HCC肺轉(zhuǎn)移患者的潛在生物學(xué)機(jī)制。
索拉非尼是目前不可切除HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，然而其OS并不盡人意。廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的曾智明教授開展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)評估阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療不可切除HCC的療效，研究共納入27例Child-Pugh A或B級，BCLC B或C期、ECOG 0-1的HCC患者，隨機(jī)分為單藥組(n=16;阿帕替尼，500 mg/天，1-21天）和聯(lián)合組(n=11;阿帕替尼，500 mg/天，1-21天+卡培他濱 1000 mg/m2，bid，給藥2周/休1周)。主要終點(diǎn)TTP，次要終點(diǎn)包括ORR、DCR和HCC-18評分等。
目前結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥組ORR 13%，聯(lián)合組36%（1例CR,2例PR）；4個(gè)月DCR分別為81%和91%，表明阿帕替尼單獨(dú)或聯(lián)合卡培他濱治療不可切除HCC患者均有效，且聯(lián)合治療優(yōu)于阿帕替尼單用，未來還需進(jìn)一步探究阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱在不可切除HCC患者中的長期療效。
中國BCLC-C期HCC患者目前總生存均為4個(gè)月左右，一項(xiàng)II期研究表明小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼治療晚期HCC生存時(shí)間超過9個(gè)月。廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的劉志輝教授發(fā)起一項(xiàng)II期研究評估阿帕替尼聯(lián)合節(jié)拍S-1作為晚期HCC患者一線治療的安全性和有效性。
2017年8月到2018年3月間共入組21例Child-Pugh A或B級轉(zhuǎn)移性或局部晚期HCC患者，連續(xù)給予阿帕替尼（500 mg qd）和節(jié)拍S-1（20 mg bid）一線治療。主要終點(diǎn)OS，次要終點(diǎn)包括PFS、DCR、ORR和安全性。結(jié)果表明，患者中位OS為8個(gè)月（6.6~9.4）（圖4），其中2例患者PR，10例SD，DCR為75％（圖5）。所有患者耐受性良好，最常見AE為疲乏（5例），治療相關(guān)3級以上AE包括皮疹、出血、腹瀉和血小板減少癥（各1例）等，沒有治療相關(guān)死亡事件（圖6）。
圖4 主要終點(diǎn)OS
圖5 疾病緩解情況
圖6 安全性數(shù)據(jù)
該研究初步數(shù)據(jù)表明，阿帕替尼聯(lián)合節(jié)拍S-1治療晚期HCC患者具有潛在生存獲益，且總體安全性可耐受。目前該研究還在繼續(xù)招募患者中，期待更完整的數(shù)據(jù)結(jié)果報(bào)告。
晚期膽管癌（BTC）患者目前尚缺乏有效的靶向藥物，湖南省人民醫(yī)院的段華新教授回顧性分析了阿帕替尼治療晚期膽管癌患者的安全性和療效。該研究納入12例晚期BTC患者，給予阿帕替尼（500 mg/天）伴或不伴其他抗腫瘤治療作為一線或后線治療。隨訪至2018年3月間，共納入12例患者，其中5例接受阿帕替尼作為一線治療，7例后線治療，2例失訪。中位OS 6.6個(gè)月，中位PFS 4.7個(gè)月，3例PR，6例SD，ORR 27.3％，DCR 81.8％。3個(gè)月和6個(gè)月存活率分別為9/10和6/10，9個(gè)月和1年生存率分別為4/10和1/10。最常見不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉和手足綜合征沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)死亡。
這項(xiàng)回顧性研究表明，阿帕替尼在晚期膽道癌患者中DCR和ORR結(jié)果比較可觀，且安全性良好，將來還需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證阿帕替尼的療效。
阿帕替尼是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌的小分子抗血管生成藥物，上市以來持續(xù)深耕胃癌治療領(lǐng)域的同時(shí)，也對多種實(shí)體腫瘤進(jìn)行了治療探索并顯示出良好的治療活性，2018 ILCA集中展現(xiàn)了阿帕替尼在肝癌以及膽管瘤中的應(yīng)用價(jià)值，也凸顯了我國日益提升的臨床研究水平以及肝癌臨床工作者積極進(jìn)取的精神面貌，相信未來還會持續(xù)不斷地有阿帕替尼相關(guān)醫(yī)學(xué)研究在世界舞臺上亮相發(fā)聲，為臨床醫(yī)生提供更多的治療選擇，造福于廣大腫瘤患者。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
