責(zé)編丨兮
表觀遺傳學(xué)修飾參與基因表達(dá)調(diào)控并影響個(gè)體發(fā)育。在哺乳動物早期胚胎發(fā)育過程中，卵細(xì)胞受精形成具有全能性的受精卵，并經(jīng)過細(xì)胞分裂與分化形成囊胚，后者包含具有多能性的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。伴隨著發(fā)育的進(jìn)行，表觀遺傳學(xué)修飾經(jīng)歷了劇烈的重編程【1,2】。近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質(zhì)開放性、染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)以及組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)特征的動態(tài)變化過程和規(guī)律都逐漸被揭示【2】。
以組蛋白修飾為例，之前的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵細(xì)胞發(fā)育晚期，組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3會以非經(jīng)典的形式分布，并能夠通過母源繼承的方式傳遞到胚胎中調(diào)控子代的基因表達(dá)和發(fā)育過程【3-5】。干擾組蛋白修飾的重編程會造成小鼠發(fā)育的缺陷。這些研究表明，經(jīng)典的表觀修飾能在發(fā)育早期以非經(jīng)典的形式存在并發(fā)揮獨(dú)特的功能，并對哺乳動物發(fā)育至關(guān)重要。然而，由于人類卵細(xì)胞和早期胚胎樣品的稀缺性，組蛋白修飾的重編程在人類早期胚胎發(fā)育過程中是否遵循和小鼠相似的重編程規(guī)律、這些重編程對于人類胚胎發(fā)育的有怎樣的生物學(xué)意義還知之甚少。此外，人類早期胚胎發(fā)育的研究對于輔助生殖等臨床應(yīng)用也有重要的指導(dǎo)意義。
2018年5月，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞研究組曾合作在Nature雜志發(fā)表題為 Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA的研究論文，揭示了人類早期胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)變化與基因轉(zhuǎn)錄的密切關(guān)系（Nature | 孫瑩璞/頡偉/那潔合作團(tuán)隊(duì)發(fā)表人類早期胚胎染色質(zhì)調(diào)控研究——張勇、陸發(fā)隆點(diǎn)評）【6】。
頡偉課題組與孫瑩璞研究組進(jìn)一步合作，于2019年7月4日，在Science上發(fā)表研究長文Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition，揭示了人類早期發(fā)育過程中組蛋白修飾的重編程過程。
在這項(xiàng)研究中，頡偉實(shí)驗(yàn)室利用并優(yōu)化了蛋白與染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)檢測的新技術(shù)CUT&RUN（Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease ）【7】，成功地在少至50細(xì)胞的樣品中實(shí)現(xiàn)了組蛋白修飾全基因分布的檢測。
頡偉研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步與孫瑩璞/徐家偉課題組合作，在人類發(fā)育成熟的卵母細(xì)胞和早期胚胎中檢測了H3K4me3，H3K27me3以及H3K27ac的動態(tài)變化。研究結(jié)果表明，人類早期胚胎發(fā)育過程中的組蛋白重編程經(jīng)歷了和小鼠非常不同的動態(tài)變化。前期研究表明，在小鼠中，H3K4me3與H3K27me3均呈現(xiàn)與體細(xì)胞不同的非經(jīng)典的分布規(guī)律【3-4】。而在人類卵細(xì)胞中，H3K4me3與H3K27me3均呈現(xiàn)經(jīng)典的分布模式。在受精后，小鼠中母源H3K27me3能夠傳遞至囊胚，而人類的H3K27me3在合子基因組激活前被大規(guī)模地去除，并在基因組激活后重新建立。H3K4me3在合子基因組激活前出現(xiàn)在許多啟動子區(qū)域以及基因遠(yuǎn)端開放區(qū)域，并伴隨著這些區(qū)域染色質(zhì)開放性的建立。研究團(tuán)隊(duì)將這種H3K4me3稱之為預(yù)備性的H3K4me3（priming H3K4me3）狀態(tài)。在合子基因組激活后，這些區(qū)域會轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ罨蛞种频臓顟B(tài)。研究人員提出了“表觀基因組重啟”模型（下圖）。
圖. 人類早期發(fā)育過程中組蛋白修飾的重編程模式
這些結(jié)果說明人類早期發(fā)育中的組蛋白重編程具有高度的物種特異性。研究團(tuán)隊(duì)也研究了人類早期譜系分化過程的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。通過結(jié)合染色質(zhì)圖譜和已發(fā)表的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測了人類早期譜系的關(guān)鍵調(diào)控因子。有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在人類早期胚胎中，相比較滋養(yǎng)外胚層的特異基因，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（包括上胚層和原始內(nèi)胚層）的特異基因會更多的被H3K27me3所標(biāo)記。這說明不同譜系的特異基因在早期發(fā)育分化過程中會被抑制性表觀修飾不對稱標(biāo)記。
綜上所述，這些結(jié)果揭示了人類早期發(fā)育中組蛋白修飾重編程的特殊性以及研究人類早期胚胎發(fā)育的重要性。同時(shí)，這些結(jié)果也為未來進(jìn)一步理解人類早期胚胎的發(fā)育和臨床指導(dǎo)提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)和線索。
據(jù)悉，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐家偉為本文通訊作者，夏煒焜（清華大學(xué)生命科學(xué)CLS博士生）、徐家偉（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、于廣（清華大學(xué)生科院博士生）、姚桂東（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）為本文共同第一作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士生許鍇、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)生馬雪山和博士生張楠也在該課題中做出了重要貢獻(xiàn)。合作實(shí)驗(yàn)室還包括清華大學(xué)那潔課題組。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心、生物醫(yī)學(xué)測試中心基因測序平臺以及計(jì)算平臺，以及河南省婦產(chǎn)疾?。ㄉ翅t(yī)學(xué)）臨床研究中心的大力協(xié)助和支持。
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原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/early/2019/07/02/science.aaw5118
