國(guó)產(chǎn)電影《我不是藥神》在未正式上映前，就已借著點(diǎn)映已先火了一波。
這兩天正式走入院線，更是刷爆了朋友圈。
“笑著走進(jìn)電影院，哭著走出去”，是許多人的真實(shí)寫照。
其實(shí)早在幾年前，電影的原型人物——陸勇，就以“印度抗癌藥代購(gòu)第一人”、“藥俠”等稱號(hào)火過(guò)一波了。
因患上慢粒白血病，一時(shí)又找不到合適配型做骨髓移植，陸勇只能靠藥物穩(wěn)定病情。
而這種藥，正是電影中的“天價(jià)藥”——瑞士格列衛(wèi)(電影中名為格列寧)。
每盒近兩萬(wàn)四，只夠吃一個(gè)月，“感覺每吞一片藥，都是在吞錢”。
從2002年起的兩年內(nèi)陸勇就花了近60萬(wàn)，幾乎掏空家底。
電影原型陸勇
轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在2004年，陸勇偶然得知了仿制藥——印度格列衛(wèi)。
所謂仿制藥，并非什么假冒偽劣藥，而是跳過(guò)了歐美制藥公司專利的廉價(jià)藥。
印度的專利法，在很長(zhǎng)一段時(shí)間都是不承認(rèn)藥品專利的。
所以印度的制藥公司，可以大規(guī)模仿制其他制藥公司研發(fā)的新藥。
格列衛(wèi)的印度仿制藥
從藥性上來(lái)看，印度格列寧與瑞士格列寧的相似度達(dá)99.9%，同樣救命。
但得益于“印度成本”，其價(jià)格僅售4000元，更是雪中送炭。到2014年，一盒價(jià)格已降至200元。
這巨大的差價(jià)，讓陸勇喜出望外。
自己托人買之余，他還專門找到了一些“門路”，并把好消息告訴其他病友。
一來(lái)二去，陸勇也擔(dān)當(dāng)起了“代購(gòu)”的角色。
高價(jià)瑞士格列衛(wèi)
雖并未從中牟利，但麻煩還是找上了他。
根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，藥品進(jìn)口必須經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門審查、批準(zhǔn)和注冊(cè)，才能夠在中國(guó)合法銷售；
而未經(jīng)注冊(cè)的，即以“假藥”論處。
此外，為病友提供幫助的過(guò)程中，他也從網(wǎng)上購(gòu)買了他人名下的信用卡和銀行卡。
2014年7月，他被以“妨礙信用卡管理罪”和“銷售假藥罪”提起公訴。
其實(shí)電影的內(nèi)容已經(jīng)過(guò)改編，與原型陸勇出入頗多（陸勇本人還曾吐槽過(guò)，所以說(shuō)不用被擔(dān)心劇透）。
但無(wú)論是藝術(shù)還是現(xiàn)實(shí)，始終都離不開格列衛(wèi)這種藥物。
而它的定價(jià)，則是一切恩怨的源頭。
那格列衛(wèi)究竟值不值這個(gè)價(jià)？是不是制藥公司使盡陰險(xiǎn)手段，就算啃人血饅頭也要壟斷謀暴利？
了解這一藥物的研發(fā)過(guò)程，或許能幫助我們了解靶向藥物高價(jià)的原因。
其實(shí)這種藥物，本身就是一個(gè)傳奇。
粒細(xì)胞惡性增殖
患了慢性粒細(xì)胞白血病，唯一的選擇只有骨髓移植。
但骨髓移植的難點(diǎn)也多，不但合適的配型難找，還總是伴隨著嚴(yán)重、甚至致命的副作用。
所以這樣一層層篩選下來(lái)，僅有20%至25%的患者擁有移植的資格。
而在未找到合適配型之前，病人只能靠其他手段來(lái)維持生命。
過(guò)去的方法如化療、干擾素治療，副作用極大。
使盡了渾身解數(shù)，也只有30%的患者能活過(guò)第五年。
直到格列衛(wèi)的出現(xiàn)，才改變了患者的命運(yùn)。
它成功地將慢粒白血病，變成了一種像糖尿病或高血壓的慢性病。
只需規(guī)范服藥即可控制病情，效果甚至比骨髓移植更好。
這也使原來(lái)的30%的幸存率，一下子提升到了近90%。
諾華格列衛(wèi)
除了藥效神以外，制藥的整個(gè)歷程也堪稱典范。
作為首個(gè)上市的分子靶向治療藥物，它率先開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時(shí)代。
從摸清慢性粒性細(xì)胞白血病，到藥物的研制成功，耗時(shí)近半個(gè)世紀(jì)之久。
而在孕育格列衛(wèi)的過(guò)程中，更是造就了兩個(gè)“世界第一”，五位美國(guó)院士，五位拉斯克獎(jiǎng)（美國(guó)生物醫(yī)藥最高獎(jiǎng)）。
這其中缺少任何一環(huán)，都有可能導(dǎo)致這種神藥胎死腹中。
上個(gè)世紀(jì)五六十年代，“病毒引起癌癥”是醫(yī)學(xué)界的主流觀點(diǎn)。
不過(guò)當(dāng)時(shí)，隨著DNA雙螺旋模型提出，遺傳學(xué)也迎來(lái)了生機(jī)。
雖有些離經(jīng)叛道，但諾威（Peter Nowell）和亨格福德（David Hungerford）兩位學(xué)者，還是想在慢粒白血病細(xì)胞中尋找遺傳物質(zhì)的變化。
諾威和亨格福德
果然利用改進(jìn)的技術(shù)，他們竟發(fā)現(xiàn)了患者普遍存在著22號(hào)染色體變短的現(xiàn)象。
而這也是世界上首次在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)染色體變異。
因這一現(xiàn)象是在費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，兩位發(fā)現(xiàn)者也稱之為“費(fèi)城染色體”。
雖然這次實(shí)驗(yàn)已經(jīng)將“癌癥的病因”往遺傳物質(zhì)的變異上靠攏。
但科學(xué)家始終沒搞清楚，費(fèi)城染色體為什么會(huì)變短。
現(xiàn)在我們知道，癌細(xì)胞一般是來(lái)自正常細(xì)胞基因突變或染色體異常。
但那時(shí)，全世界卯足勁找了近十年，都沒找到第二種癌癥存在染色體異常。
所以大家只好暫且認(rèn)為費(fèi)城染色體是個(gè)特例，也傾向?qū)⑦z傳異常當(dāng)成的結(jié)果，而不是原因。
最后，費(fèi)城染色體在那個(gè)年代的臨床價(jià)值，只能屈身于疾病診斷的指標(biāo)。
珍妮特·羅利（Janet Rowley）
工欲善其事，必先利其器。
直到新染色體帶型分析技術(shù)的出現(xiàn)，使分辨率極大提高，這項(xiàng)研究才有了新突破。
1972年，借助新技術(shù)芝加哥大學(xué)的遺傳學(xué)家珍妮特·羅利（Janet Rowley），才能揪出了慢粒白血病的真兇。
原來(lái)，費(fèi)城染色體并非因缺失而變短，而是22號(hào)染色體與9號(hào)染色體間發(fā)生了交換。
因22號(hào)染色體移出的片段較大，所以也造成了長(zhǎng)度的明顯縮短。
在這之前，羅利已在顯微鏡下不知疲倦地找了十年之久，卻仍一無(wú)所獲。
除此之外，羅利還進(jìn)一步在白血病中找出更多類型的染色體異味。
這些突破才讓科學(xué)界首次知道，染色體異常是引發(fā)癌癥的一個(gè)重要原因。
幾年后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵基因點(diǎn)更是個(gè)天大的好消息。
正常情況下，人類9號(hào)染色體上的基因ABL是不會(huì)致癌的。
但當(dāng)染色體易位發(fā)生時(shí)，ABL就會(huì)與22號(hào)染色體上的基因BCR融合成一個(gè)新基因BCR-ABL。
這個(gè)融合基因會(huì)導(dǎo)致ABL所擁有的酪氨酸蛋白激酶過(guò)度活化，從而引起細(xì)胞失控性增殖。
這種增殖會(huì)導(dǎo)致過(guò)量的未成熟白細(xì)胞產(chǎn)生和積累，而這正是慢粒白血病的標(biāo)志。
正常人每立方毫米血液含有約4000至10000個(gè)白細(xì)胞，但慢粒白血病患者則是正常量的10至25倍。
其實(shí)到這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，費(fèi)城染色體導(dǎo)致慢粒白血病的作用機(jī)制已基本闡明，總共花了二十多年時(shí)間。
按照理論來(lái)說(shuō)，只需要找到藥物選擇性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的異常，病人可能就有救了。
那么此刻，藥品的誕生應(yīng)該指日可待了吧？前路可能還很漫長(zhǎng)。
尼古拉斯·萊登（Nicholas Lydon）
1986年，Ciba-Geigy制藥公司的尼古拉斯·萊登（Nicholas
Lydon），便領(lǐng)導(dǎo)小組找到了化合物STI571，又名伊馬替尼（imatinib）。
傳統(tǒng)意義上，癌癥治療是通過(guò)強(qiáng)力藥物對(duì)集體實(shí)施地?zé)o差別轟炸，健康細(xì)胞和癌細(xì)胞一起滅殺，也稱“細(xì)胞毒性藥物治療”。
靶向治療的概念則不同，有針對(duì)性地打擊癌癥，且不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的附帶損傷。
而伊馬替尼，則可以選擇性地抑制ABL酶活性，對(duì)慢粒白血病擁有巨大的價(jià)值。
伊馬替尼（格列衛(wèi)）的治療機(jī)制
但結(jié)果卻是，Ciba-Geigy制藥，仍對(duì)此興趣缺缺。
原因在于，慢粒白血病其實(shí)是一種較為罕見的疾病，屬四大成人白血病的其中一中。
在美國(guó)，每年得病的人數(shù)約為5千人，僅占所有癌癥的0.3%。
可以見得這種藥物的市場(chǎng)潛力也很低，盈利空間極窄。
當(dāng)然，這還是在藥物開發(fā)成功的前提下。
一般情況下，研發(fā)一個(gè)新藥基本屬于九死一生（成功率只有9%）的狀態(tài)。
周期長(zhǎng)，不確定因素有太多，失敗幾率極高都是需要考量的因素。
布萊恩·德魯克（Brian Druker）
不過(guò)，總有人不想放棄。
美國(guó)俄勒岡健康和衛(wèi)生大學(xué)的腫瘤學(xué)家布萊恩·德魯克（Brian Druker）一直以來(lái)，就有個(gè)目標(biāo)：“找到一家公司，該公司有這種BCR-ABL抑制劑，并將其帶去臨床?！?/strong>
于是1993年，德魯克和萊登這兩位富有激情的青年，便一拍即合，成立和合作小組。
萊登提供抑制劑，德魯克提供BCR-ABL白血病模型，冗長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程就這樣開始了。
而為了檢測(cè)伊馬替尼效果，加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家查爾斯·索耶（Charles Sawyers）也加入了臨床前測(cè)試團(tuán)隊(duì)。
查爾斯·索耶（Charles Sawyers）
只是，Ciba-Geigy制藥仍然介懷市場(chǎng)太小，拒絕了開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。
轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在1997年，Ciba-Geigy和其他公司合并，成立了諾華公司。
在德魯克的游說(shuō)下，諾華高層才同意在1998年6月啟動(dòng)了Ⅰ期臨床試驗(yàn) 。
副作用極小，且臨床效果極佳，讓所有人既意外又高興。
2001年，在臨床試驗(yàn)不足3年的情況下，美國(guó)FDA就為伊馬替尼開通了“綠色通道”，成為直接獲批的臨床一線新藥。
之后諾華公司正式銷售伊馬替尼，商品正式命名為格列衛(wèi)。
從費(fèi)城染色體的偶爾發(fā)現(xiàn)，到格列衛(wèi)正式誕生，風(fēng)風(fēng)雨雨已過(guò)去了近半世紀(jì)。
為表彰費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制闡明，諾威和羅利分享了1998年的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（亨德福特早逝與此無(wú)緣）。
而在格列衛(wèi)篩選、驗(yàn)證和臨床上做出卓越貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家萊登、德魯克和索耶，分享了2009年的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
可以看出，格列寧的成功背后，凝聚著幾代科學(xué)家的共同堅(jiān)持與智慧。
拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是醫(yī)學(xué)界僅次于諾貝爾獎(jiǎng)的一項(xiàng)大獎(jiǎng)
其實(shí)那個(gè)單打獨(dú)斗出奇跡的年代，早已經(jīng)過(guò)去了。
從上個(gè)世紀(jì)末起，新藥研發(fā)的成分就一直在增長(zhǎng)，沒個(gè)十億量級(jí)起步都無(wú)機(jī)會(huì)見到一種新藥面世。
如果沒有資本在背后支撐，整個(gè)流程也不可能順利完成。
而從1997年至2011年間，諾華的總研發(fā)花費(fèi)就達(dá)836億美元。
其中只有21種新藥獲批，平均每個(gè)新藥花費(fèi)為40億美元。
2016年，諾華的總銷售額為485億美元，凈利潤(rùn)為66.98億美元。
低嗎？不低。高嗎？也不高。換算下來(lái)只夠研發(fā)一款半的新藥，銷量如何還未知。
投入巨額的成本，能換來(lái)的成功率依然像買彩票一樣冒險(xiǎn)。找到像格列衛(wèi)這種藥，幾乎就像中了頭彩。
此外，一個(gè)新藥成功上市，其專利期一般只有10年。
過(guò)了專利期，這藥就不再是你的了，所有藥廠都能仿制。
如果賺不回本，撐不過(guò)去破產(chǎn)都是常有的事。
1996年，Ciba-Geigy與其他公司合并成立諾華公司，正是為了應(yīng)對(duì)仿制藥的崛起。
研發(fā)公司冒大風(fēng)險(xiǎn)、斥巨資研發(fā)藥品，藥品價(jià)格自然高得離譜。
仿制藥確實(shí)解決了部分人眼前的問(wèn)題，但也可能造成了研發(fā)公司利益的損失。
利潤(rùn)是新藥研發(fā)最強(qiáng)的驅(qū)動(dòng)力。
如果研發(fā)公司無(wú)法獲益，誰(shuí)愿意吃力不討好地開發(fā)新藥？最終受損的，可能仍是患者。
拿錢買命，幾乎是所有病人難以承受，卻又真實(shí)的寫照。
但對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，有時(shí)候有錢都未必能夠續(xù)命，大部分中晚期病患者仍缺乏有效的治療措施。
無(wú)藥可醫(yī)，同樣也是一個(gè)血淋淋的現(xiàn)實(shí)。
相對(duì)其他癌病，患電影中的慢粒白血病，或許已是一種幸運(yùn)。
從某種程度上來(lái)說(shuō)，格列衛(wèi)已是癌癥治療中的特例。
它之所以能成功，除了科學(xué)家的努力以外，還在于慢粒白血病的特殊。
它只由染色體易位相關(guān)的單一異常蛋白引起，所以科學(xué)家能夠?qū)⑺械木性趩我坏哪繕?biāo)上。
然而現(xiàn)實(shí)中，一般癌癥都由大量復(fù)雜的遺傳或環(huán)境因素引起，因此也具有許多個(gè)靶點(diǎn)，想要復(fù)制格列衛(wèi)的成功并不容易。
而且同樣，只要研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)缺一環(huán)，都有可能導(dǎo)致這種救命藥消失或是推遲送到患者手上。
其實(shí)，這部國(guó)產(chǎn)電影起初定的片名為《印度藥神》。
而在正式上映時(shí)卻改成了《我不是藥神》，給電影基調(diào)多加了幾分悲愴。
到底誰(shuí)才是真正的藥神？是研發(fā)新藥的諾華，是“窮人福音”仿制藥公司，還是“劫富濟(jì)貧”的陸勇？可能都不是，也可能都是。
不過(guò)，值得高興的是電影最后提到的那個(gè)彩蛋，這個(gè)便不劇透了。
*參考資料
Leslie A. Pray.Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment.Nature Education.2008
劉喬飛.由“格列衛(wèi)，一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的世紀(jì)典范”的前世今生說(shuō)開去
郭曉強(qiáng).靶向治療的典范，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的楷模從費(fèi)城染色體到格列衛(wèi)
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