導(dǎo)讀
近年來，胰腺癌發(fā)病率不斷上升，并且呈現(xiàn)出一個(gè)年輕化的趨勢(shì)。胰腺癌被稱為“癌中之王”，典型癥狀出現(xiàn)時(shí)，往往為時(shí)已晚，至今仍未有高效和可完全應(yīng)用的綜合治療方案，而如果不治療，90%會(huì)在一年內(nèi)死亡，民間傳言胰腺癌“得一個(gè)死一個(gè)”其實(shí)并不夸張。對(duì)此，我們是否真的束手無策？近日，新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)的研究人員在BMJ子刊Gut上發(fā)表的文章指出，一種改良后的CAR-T療法有望徹底根治胰腺癌！而且科學(xué)家們還可以準(zhǔn)確掌握治療進(jìn)程！也就是說，這種療法還能保證治療的安全性！
CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得了令人振奮的成果，因此人們?cè)噲D將CAR-T療法的成功延續(xù)到實(shí)體瘤，而作為“萬癌之王”，胰腺癌首當(dāng)其沖。
但是，該療法在胰腺癌治療的研究中屢遇瓶頸，其完全緩解率始終難以保證，這讓科學(xué)家們很是頭疼。胰腺癌究竟有什么神奇的能力，能讓被譽(yù)為“導(dǎo)彈”的CAR-T舉步維艱呢？
這得先說說CAR-T是怎么工作的。簡(jiǎn)而言之，CAR-T就是將免疫T細(xì)胞從病人身上分離出來，用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并且同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗體，制作出CAR-T細(xì)胞，大量擴(kuò)增后回輸入患者體內(nèi)，讓這些免疫細(xì)胞精確打擊腫瘤細(xì)胞。
這個(gè)療法看上去是不是很美好？但是CAR-T在胰腺癌治療中要面臨兩個(gè)問題：1.胰腺癌有特殊的腫瘤微環(huán)境（TME），為腫瘤搭建了一個(gè)堅(jiān)固的屏障，可將T細(xì)胞“拒之門外”，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞疲憊或無反應(yīng)；2.T細(xì)胞抗原在實(shí)體組織中廣泛存在，因此CAR-T容易“敵我不分”，引發(fā)嚴(yán)重的實(shí)體瘤毒性。所以，想讓CAR-T療法真正根治胰腺癌，就必須解決這兩個(gè)問題。
“可切換的CAR-T”對(duì)胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用
要解決這兩個(gè)問題說難也不難，說白了就是要控制CAR-T的活性，讓其在TME所設(shè)屏障下奮勇殺敵，還要在正常組織前乖乖休息。怎樣才能做到呢？研究人員給CAR-T裝了個(gè)“開關(guān)”，創(chuàng)造出了“可切換的CAR-T”。
胰腺癌細(xì)胞表面存在著特殊的Fab片段，這個(gè)抗原片段是胰腺癌細(xì)胞獨(dú)有，而“可切換的CAR-T”上的“開關(guān)”是由該Fab片段誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體片段，與Fab片段能強(qiáng)烈互相吸引，該作用甚至可以讓轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞同樣被消除！這個(gè)“開關(guān)”是獨(dú)立于T細(xì)胞存在的一個(gè)片段，可打破TME所設(shè)的屏障，而且不會(huì)誤傷正常組織。
“可切換的CAR-T”對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞有毒性作用
這個(gè)“開關(guān)”有多神奇呢？它可以充當(dāng)靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞之間的橋梁，同時(shí)控制抗原特異性，活化T細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤徹底清除。不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌干細(xì)胞對(duì)“可切換的CAR-T”的敏感性更強(qiáng)！
研究人員猜測(cè)這是因?yàn)橐认侔└杉?xì)胞表面的Fab片段更加豐富！而且，這些“開關(guān)”的半衰期很短，免疫原性有限，在消滅腫瘤之后就失效，CAR-T自然無法傷及正常組織了。
“可切換的CAR-T”對(duì)胰腺癌干細(xì)胞毒性更強(qiáng)
也就是說，“可切換的CAR-T”就是一個(gè)炸彈，這個(gè)“開關(guān)”就是引線，只要準(zhǔn)確識(shí)別相應(yīng)的Fab片段，活化了T細(xì)胞，就直接失效，剩下的腫瘤消滅任務(wù)就是T細(xì)胞的事了。
這就將腫瘤靶標(biāo)識(shí)別和癌細(xì)胞殺傷分成了兩個(gè)獨(dú)立的過程，而不是讓T細(xì)胞同時(shí)承擔(dān)識(shí)別和殺傷的任務(wù)，在“開關(guān)”失活后，即使炸彈完好也不會(huì)傷及無辜?！翱汕袚Q的CAR-T”治療下，胰腺癌小鼠腫瘤全都得到了根治！而且，研究人員還可以通過調(diào)節(jié)“開關(guān)”片段調(diào)控治療進(jìn)程！最重要的是，暫時(shí)沒有出現(xiàn)實(shí)體瘤毒性！
當(dāng)然，目前該療法仍處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。研究人員正致力于將該療法帶入臨床，為胰腺癌治療提供全新的、充滿希望的策略。我們同樣期待這一天的到來。
參考資料：
Killer cell immunotherapy offers potential cure for advanced pancreatic cancer
Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma
作者：轉(zhuǎn)網(wǎng) 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
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