2019年2月25日，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（HLX01）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤，成為我國首個正式獲批的國產(chǎn)利妥昔單抗注射液。
不同于化學(xué)仿制藥，生物類似藥在開發(fā)過程中由于要和原研藥進(jìn)行更多維度的藥學(xué)、非臨床、臨床對比研究，以評估二者在藥動學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性等方面的差異，所需要耗費的資金、時間、人力投入成本都更高。
以HLX01為例，從2011年首次申報臨床至今天正式獲批歷時8年時間。根據(jù)復(fù)宏漢霖對外展示過的信息，截至2017年10月獲得新藥上市申請受理，HLX01從研發(fā)到小試生產(chǎn)，歷經(jīng)了數(shù)十人60萬 小時的打磨；中試生產(chǎn)的批次超過了20批，品質(zhì)檢測更是經(jīng)歷了一萬多項驗證，總的來說是經(jīng)過千錘百煉的一款產(chǎn)品。另據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公告披露的信息，該品種的研發(fā)成本高達(dá)3億元。
所謂苦盡甘來，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液如今作為我國首個正式獲批的生物類似藥，也具有重大里程碑意義。
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打破原研壟斷，降低患者用藥負(fù)擔(dān)
利妥昔單抗（Rituximab，中文商品名：美羅華）是由羅氏（基因泰克）開發(fā)的一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，于1997年首次在美國獲得批準(zhǔn)，次年在歐洲獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥集中在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤疾病領(lǐng)域和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域。
利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯(lián)合（即R-CHOP方案）使用已經(jīng)被批準(zhǔn)為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗結(jié)果表明：聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和CHOP化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至83％，完全緩解率提高至76％。然于多數(shù)淋巴瘤患者而言，利妥昔單抗較高的治療價格，很難在現(xiàn)實中成為他們觸手可及的首選方案。
2017年，羅氏制藥公司的利妥昔單抗全球銷售額是73.88億瑞士法郎，其中美國實現(xiàn)收入約41.33億瑞士法郎。利妥昔單抗在歐洲的專利保護已經(jīng)于2014年底到期，在美國的專利保護也已于2018年到期。
到目前為止，歐盟已批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類似藥，包括Celltrion公司的Truxima（銷售過程中針對不同適應(yīng)癥，也被區(qū)分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。
2018年11月28日，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了美國首個上市的利妥昔單抗生物類似物，即Celltrion /梯瓦聯(lián)合開發(fā)的CT-P10（Truxima），作為單一療法、組合療法的一部分或者維持療法用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
2000年4月21日，利妥昔單抗正式進(jìn)入中國市場。與此同時，一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路。除了率先獲批的復(fù)宏漢霖，信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的兩款產(chǎn)品也都處于III期階段，還有其他數(shù)十家企業(yè)均處于臨床早期階段。
美羅華在2017年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，500mg/50ml/瓶的規(guī)格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規(guī)格也降到2418元。有患者透露一般人得用500 100（10716元）或500 200（13134元），每療程4次，6~8個療程，也就是25.72萬元~42.03萬元。
同時，醫(yī)保報銷范圍對適應(yīng)癥有很嚴(yán)格限制，僅限復(fù)發(fā)或耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，理論上是70%報銷，實際上到一半就不錯了，而且國家乙類醫(yī)保最多支付8個療程，患者的整體負(fù)擔(dān)依然較重。
如今國產(chǎn)的利妥昔單抗正式獲批，無疑會打破原研美羅華在非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域的壟斷，降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。據(jù)了解，早在2017年12月，國家藥典委員會就對HLX01進(jìn)行了核名，允許其藥品通用名使用“利妥昔單抗”。這意味著，HLX01將有望與原研藥品使用共同的名稱直接進(jìn)入醫(yī)保。不過HLX01的具體定價，復(fù)宏漢霖尚未對外透露。但就此前復(fù)宏漢霖CEO劉世高接受媒體采訪時表示，相比較原研，這款價格一定是可感的。（見：復(fù)宏漢霖劉世高：天道酬誠，愿天下患者都用得起生物藥）
由于美羅華目前在中國尚未獲批風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥，另外加上免疫疾病和腫瘤有不同作用機制，HLX01目前也無法通過適應(yīng)癥外推直接獲批用于風(fēng)濕免疫疾病。不過復(fù)宏漢霖已經(jīng)在國內(nèi)啟動了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗，顯示出了拓展HLX01新適應(yīng)癥的決心，也有望給讓更多中國患者用上高質(zhì)量的國產(chǎn)生物藥。
2
國內(nèi)生物類似藥的注冊審批路徑日趨明朗
從生物類似藥在國內(nèi)的開發(fā)進(jìn)程上看，復(fù)宏漢霖并不是一開始就走在最前面，但眼下HLX01率先獲批成為我國第一個嚴(yán)格意義上的生物類似藥，這期間也見證了生物制品注冊法規(guī)不斷完善的過程。
按照2007年原CFDA 出臺的《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，單克隆抗體按照治療用生物制品2類新藥申報，需要做 I、 II、 III 期臨床。2010年，生物類似藥作為生物制品的一種特殊“仿制藥”，不同于化藥仿制藥，其注冊分類及申報路徑尚不明確，當(dāng)時企業(yè)可以采用1類新藥（未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品）申報路徑，亦可以通過2類新藥（單克隆抗體）路徑申報。
坦白地講，為省去購買“參照藥”（原研藥）的成本和麻煩，2015年以前國內(nèi)已獲批和在研單抗藥物多數(shù)采用了1類新藥注冊路徑來申報。和原研藥相比，結(jié)構(gòu)不完全類似、臨床試驗未進(jìn)行頭對頭研究，研發(fā)費用約3000~5000萬元。
直至2015年，原CFDA發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確提出：生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同；對研發(fā)過程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究，且需按照比對原則、逐步遞進(jìn)原則、一致性原則和相似性評價原則開展各項研究，證明其與參照藥的相似性，同時支持其安全、有效和質(zhì)量可控性。
這意味著，如果要在質(zhì)量、安全性和有效性上具備與原研“平起平坐”的地位，頭對頭的藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究是不可避免的。因此生物類似藥研發(fā)及評價的規(guī)范化要求直接將研發(fā)費用門檻提高至2~4億元，同時質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也大幅提升。
以HLX01為例，在其早期研發(fā)階段，同內(nèi)尚未出臺生物類似藥的相關(guān)法規(guī)及指南。復(fù)宏漢霖便參照EMA《Guideline on Similar Biological Medicinal Products》和FDA 《Guidance for Industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product 》的相關(guān)規(guī)定設(shè)計了各項研究及評價方案。
在獲得了原CFDA頒發(fā)的NHL適應(yīng)癥的臨床批件后，復(fù)宏漢霖嚴(yán)格參照國內(nèi)《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的要求，從藥學(xué)、非臨床和臨床研究三個方面，以頭對頭比對研究及逐步遞進(jìn)的方式評估了HLX01與美羅華參照藥的相似性。
這些比對研究包括一級結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)、純度、糖型和十多種的生物學(xué)活性和免疫學(xué)特性的比對。 各項研究結(jié)果顯示，HLX01在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥美羅華具有相似性，為美羅華的生物類似藥。這亦是國內(nèi)新技術(shù)指南明確后，第一個按照其研發(fā)和評價要求開展研究并獲批上市的生物類似藥，也是利妥昔單抗國內(nèi)首個生物類似藥。
而今天，這款藥物的正式獲批，也說明了我國在生物類似藥的審評審批路徑上漸入明朗，為后來者也算是淌出來一條“明路”。
單抗原研藥價格昂貴，生物類似藥可以大大減輕患者負(fù)擔(dān)，提高藥物可及性，是我國藥監(jiān)政策的鼓勵重點之一。尤其像利妥昔單抗這類價格昂貴且又是以中國為首的發(fā)展中國家患者急需的藥物專利過期，無疑有利于產(chǎn)業(yè)“省時、省錢”地仿制抗體藥物，同時擴大了這類藥物的可及性，讓更多普通患者能夠負(fù)擔(dān)得起。
我們也期待這款“耗時巨資”投入開發(fā)的首款生物類似藥，為國產(chǎn)生物藥行業(yè)樹立信任，希望后來者再接再厲，為打破壟斷，充分競爭，用比原研更有感的定價造?；颊?。
