站在35歲的“高齡生育門檻”，卵巢衰老使你害怕了么？
卵巢好比女性的生殖銀行，卵巢中的卵泡是一個女性一生中的財富儲備。它并不是取之不盡用之不竭的源泉。相反，隨著女性衰老，卵泡池水的枯竭讓生殖醫(yī)生“巧婦難為無米之炊”，而生殖調(diào)節(jié)的中樞之泉也將面臨衰竭的困境。
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張煒教授在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、上海集愛遺傳與不育診療中心主辦的“生殖醫(yī)學(xué)新進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨第六屆集愛中美生殖醫(yī)學(xué)高層壇”現(xiàn)場，與大家分享了“女性生殖衰老與高齡生育”的課題。以下是整理的主要內(nèi)容：
一個殘酷的生育事實：35歲后生育力急速下降
科學(xué)研究表明隨著年齡增長，女性生殖能力逐漸下降。35歲為女性“高齡”的分水嶺，35歲以后不僅不孕率隨著年齡陡然增長，流產(chǎn)率也隨之上升。
有研究數(shù)據(jù)顯示，40歲以后生育力急劇下降，而45歲以后，自然流產(chǎn)率超過50%。同時高齡女性即使通過生殖輔助技術(shù)助孕，活產(chǎn)率通常低于15%。
目前，很多女性對生育仍然存在誤區(qū)，以為年輕就可以等待，有排卵就可以生育。殊不知，女性的生育能力個體差異很大，卵細(xì)胞的衰老與人的生理年齡不相符，一些女性35歲時可能就已經(jīng)沒有生殖能力了。
高齡不僅使生育率降低也增大妊娠結(jié)局的風(fēng)險。張煒教授強調(diào)：盡管人類輔助生殖技術(shù)可以幫部分懷不上孩子的夫妻如愿地生下寶寶，但其子代染色體異常的可能非常大。特別是40歲后，子代染色體異常可能性超過1/100，也就是說一百個媽媽里面就有一個可能生下染色體異常疾病的胎兒，例如唐氏綜合癥。
想要孩子的女性最好在25～29歲的最佳生育期完成懷孕的重任。
卵巢衰老是生殖能力衰退的幕后“殺手”
張教授認(rèn)為：“生殖衰老關(guān)系與子宮的功能有一定影響，但激素替代治療可一定程度逆轉(zhuǎn)子宮衰老，與生殖衰老更為密切的是卵巢。”與生殖衰老關(guān)系更為密切的是卵巢。卵巢像女性的生殖銀行，卵泡池的財富儲備可分為兩部分：原態(tài)池(靜止始基卵泡池)與動態(tài)池(生長卵泡池)。這好比于銀行中的存款與手頭上流通的現(xiàn)金，原態(tài)池內(nèi)的始基卵泡激活并成為生長卵泡進(jìn)入動態(tài)池，而月經(jīng)周期只有一個卵泡能被優(yōu)勢化選擇后排出。
從出生開始，始基卵泡大約有100-200萬個，它作為卵泡儲備的唯一形式，每天都在自然衰退而消亡。35歲以后，卵巢的儲備能力下降，劣質(zhì)的卵泡數(shù)量也遞增。40歲后卵泡加速閉鎖，出現(xiàn)“折棍”現(xiàn)象，如同下山路突然出現(xiàn)一個急降的陡坡。
那么是什么機理調(diào)控著生殖能力呢？下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）通過經(jīng)典的反饋通路調(diào)控著女性生殖衰老進(jìn)程。
目前學(xué)術(shù)界主要有兩個理論闡釋這一原理，且一致認(rèn)為FSH升高促進(jìn)卵巢的卵泡加速閉鎖。
■ 卵巢理論：
卵巢假說認(rèn)為卵巢控制著女性生殖功能的衰老過程，當(dāng)卵巢中的竇前卵泡數(shù)減少到一定數(shù)量時，inhibinB、E2水平下降，從而導(dǎo)致FSH升高，進(jìn)一步導(dǎo)致卵泡的加速閉鎖。
■ 神經(jīng)內(nèi)分泌理論：
生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)ι窠?jīng)“Kisspeptin和KND”的發(fā)現(xiàn)，揭秘了GnRH神經(jīng)元的性激素反饋通路中缺少性激素受體之謎題。研究認(rèn)為Kisspeptin和KND調(diào)控GnRH的脈沖頻率，當(dāng)女性年齡增大，GnRH神經(jīng)元功能減退是引起FSH升高的原因，從而導(dǎo)致卵巢功能衰退。
高齡生育前必做的功課：生育力評估
女性生育力是指女性能夠產(chǎn)生卵母細(xì)胞、受精并孕育胎兒的能力，受年齡、病理、環(huán)境、社會等因素的影響。年齡結(jié)合卵巢儲備檢查是綜合評估卵巢儲備功能較好的方法。
張教授建議：女性大于35歲，備孕半年不孕或更短時間嘗試妊娠失敗者應(yīng)進(jìn)行積極評估和治療。年齡大于40歲的患者，應(yīng)立即進(jìn)行積極評估和治療。
卵巢儲備評估主要決定于年齡，激素水平，竇卵泡數(shù)（AFC）和卵巢刺激實驗(CCCT）。陰道超聲下竇卵泡計數(shù)(AFC)和卵巢體積測量是評估卵巢儲備功能最直接的檢測手段。B超確定的竇卵泡數(shù)與年齡呈負(fù)相關(guān),早卵泡期評價準(zhǔn)確性更高,目前以AFC<5個作為預(yù)示卵巢儲備降低的標(biāo)準(zhǔn)。
血清學(xué)檢測基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)水平( 相隔至少1個月，檢測兩次 )也能反映卵巢功能。FSH>10～15U／L，提示卵巢功能減退。值得注意的是，F(xiàn)SH在卵巢儲備功能降低的早期仍在正常范圍，且單用基礎(chǔ)FSH對妊娠結(jié)局的預(yù)測敏感性較低，可合并其他指標(biāo)綜合評估卵巢功能。
而在臨床應(yīng)用中，血清抗苗勒氏管激素(AMH)的水平反映動態(tài)池的“庫存”，它是直接反映卵巢儲備的價值標(biāo)志。AMH是小竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，可以間接反映竇卵泡池內(nèi)的卵泡數(shù)量。大量研究表明：與其他評估卵巢儲備的內(nèi)分泌指標(biāo)相比，AMH被認(rèn)為是目前IVF周期中預(yù)測卵巢反應(yīng)性較有效的指標(biāo)。
IVF-ET是女性高齡生育的神助攻
張教授提示“對有生育要求的高齡女性，應(yīng)充分做好孕前的各項篩查，同時也應(yīng)重視遺傳咨詢，如擴展型攜帶者篩查（ECS）能檢測出隱形遺傳病攜帶者。”高齡助孕的方法主要有促排卵指導(dǎo)同房或?qū)m腔內(nèi)人工授精(IUI) ，體外受精－胚胎移（IVF-ET），微刺激取卵，贈卵IVF。而對于卵巢功能減退的患者，應(yīng)選擇個體化的促排卵方案以獲得足夠數(shù)量的卵子。
目前值得嘗試的方案有：拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期、黃體期促排卵等。近年研究發(fā)現(xiàn)，黃體期微刺激促排卵較卵泡期有更多的獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)及更高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，可能是因為黃體期的高孕酮水平可抑制LH峰引起的卵子早排，也可能與高雌激素水平增加了顆粒細(xì)胞FSH受體的數(shù)目和敏感性有關(guān)，該方案可能成為高齡卵巢儲備功能低下患者新的有效的促排手段。另外，某些研究認(rèn)為補充生長激素、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA) 、褪黑素，輔酶Q10等也能增加獲卵數(shù)，但目前仍然存在一定爭議。
張教授說“IVF是成熟有效的方法，高齡女性應(yīng)將IVF作為首選的助孕手段。”
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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界婦產(chǎn)科頻道
本文作者：郭玥
