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劉成海教授介紹，目前藥物性肝損傷發(fā)病率呈上升態(tài)勢，成為繼病毒性肝炎、脂肪肝之后，發(fā)病率排第三位的肝損傷。肝損傷是雷公藤常見不良反應(yīng)，雷公藤甲素是其主要效應(yīng)與毒性物質(zhì)。性味歸經(jīng)：苦、寒、大毒；雷公藤是常用的中草藥，傳統(tǒng)的典籍記載其功能主治為祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛。適應(yīng)證：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、皮肌炎等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為雷公藤具有免疫抑制（抑制T淋巴細(xì)胞）、抗感染、抗炎、抗過敏、抑制血管通透性等作用。雷公藤對(duì)于風(fēng)濕免疫性疾病有良好的療效，用于治療關(guān)節(jié)炎、皮肌炎（DM）和腎病等。另一方面，雷公藤亦具有生殖毒性等不良反應(yīng)。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004~2011年9月報(bào)告的70余例藥物不良反應(yīng)，主要為藥物性肝損傷、腎功能不全、粒細(xì)胞/白細(xì)胞/血小板減少、閉經(jīng)等。常用藥有雷公藤片、雷公藤多甙片、金關(guān)片。

通過綜合文獻(xiàn)分析和臨床回顧性資料分析，劉成海教授歸納了雷公藤制劑所致肝損傷的性別、年齡和基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，肝損傷類型與臨床表現(xiàn)，以及治療措施及預(yù)后等。雷公藤制劑所致肝損傷的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，共計(jì)17名患者，與預(yù)期差距較大（或因檢索局限/未報(bào)道）?；€資料：17例患者22歲~66歲，平均年齡為42.4歲，男性患者7例，女性患者10例?；A(chǔ)疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎7例、慢性腎病4例、關(guān)節(jié)痛3例、其他3例。從病例特點(diǎn)看，女性患者略多于男性，基礎(chǔ)疾病多為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，由于對(duì)改善蛋白尿療效明顯，慢性腎病的治療較多應(yīng)用雷公藤制劑。據(jù)悉，在過去計(jì)劃生育的年代，在云南等地區(qū)有用雷公藤的生殖毒性以可逆性避孕的經(jīng)驗(yàn)。

上述文獻(xiàn)顯示，17例患者的用藥劑量不等，雷公藤片劑 ＜60mg/d，10例患者用藥至發(fā)病時(shí)間6天至1年不等（3例30天左右發(fā)病，2例60天左右發(fā)?。?；雷公藤草藥（15g~100g，煎劑），5例患者用藥至發(fā)病為5小時(shí)至4天，其中3例死亡，2例用藥前飲酒；雷公藤合劑劑量不詳及用藥至發(fā)病時(shí)間不詳2例（患者死亡）。從用藥情況與主要臨床表現(xiàn)來看，臨床癥狀表現(xiàn)以消化道的癥狀較為明顯，還表現(xiàn)為皮膚損害和泌尿系統(tǒng)損害。具體如下：尿少、肢面水腫、胸悶、頭暈2例；腹痛、腹瀉3例；肝區(qū)不適、皮疹、皮下瘀斑、皮膚瘙癢、水泡、發(fā)熱、厭油膩、肌肉酸痛、黑便、腰痛1例；納差、嘔吐、尿黃（茶色）6例；惡心4例；黃疸5例；乏力8例。

從生化病理特點(diǎn)與治療預(yù)后情況看，患者首次發(fā)病時(shí)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的變化參差不齊，中位數(shù)達(dá)到500 U/L左右。17例患者中有13例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，9例患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，中位數(shù)為250 U/L左右，總膽紅素（TBil）升高，中位數(shù)150μmol/L左右。

4例死亡病例肝臟病理結(jié)果顯示，肝細(xì)胞脂肪變性或淤膽，致死原因不是肝衰竭，而是心肌或腎損害。使用的保肝抗炎的藥物，包括還原性谷胱甘肽、甘草酸二胺、清開靈、地塞米松等。1個(gè)月左右臨床癥狀均減輕或消失、肝功能好轉(zhuǎn)或痊愈后出院。5例患者在搶救治療無效后死亡，其中2例患者的死亡與藥物無關(guān)，3例與疾病相關(guān)。

文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，雷公藤引起肝損傷多見于中老年關(guān)節(jié)病患者，男女患者比例差距小。臨床表型為肝細(xì)胞損害型，表現(xiàn)以乏力、消化道、皮膚損害為主。雷公藤中成藥制劑常規(guī)劑量肝損傷輕重不一。肝組織病理（尸檢觀察）以肝細(xì)胞脂肪變性為主，死亡原因多與肝臟損傷無直接相關(guān)。上述文獻(xiàn)報(bào)道較少，都是散在的個(gè)案報(bào)道，未能進(jìn)行因果關(guān)系的評(píng)價(jià)，證據(jù)的級(jí)別相對(duì)較低。

劉成海教授在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院風(fēng)濕免疫科進(jìn)行了單中心的調(diào)查。回顧性的調(diào)查共納入80位患者進(jìn)行分析?；颊呋€資料：肝功能異常的患者在男女年齡、性別無大的差異，男性42例(52.5%) vs.女性38例(47.5%），首次發(fā)生肝功能異常的臨床表現(xiàn)。患者基礎(chǔ)疾病以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、關(guān)節(jié)痛、反應(yīng)性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、炎性脊椎病為主，還有其他皮膚疾病，包括銀屑病等。

藥物使用情況較為多樣，包括單獨(dú)制劑和復(fù)方制劑：雷公藤多苷片25例（31.2%）、昆仙與多苷片22例（27.5%）、昆仙膠囊20例（26.2%）、昆仙與逐痛顆粒7例（8.8%）、逐痛顆粒4例（5.0%）、多苷片與逐痛顆粒1例（1.3%）?；颊呗?lián)合用藥主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療用藥（免疫抑制劑、消炎止痛的制劑）：白芍總苷31例（19.6%）、美洛昔康23例（14.6%）、甲氨喋呤片22例（13.9%）、甲潑尼松龍19例（12.0%）、烏梢祛風(fēng)片10例（6.3%）、洛索洛芬鈉片9例（5.7%）、青霉胺片8例（5.1%）、羥基氯喹片6例（3.8%）、沙利度胺片6例（3.8%）、正清風(fēng)痛寧片5例（3.2%）、瑞巴派特片5例（3.2%）、來氟米特片5例（3.2%）、塞來昔布5例（3.2%）、非布司他片5例（3.2%）。

上述單中心80例患者肝功能指標(biāo)升高幅度并不十分顯著，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素（TBIL）等主要肝功能指標(biāo)為正常值上限(ULN)的2倍左右。其中，雷公藤多苷片應(yīng)用后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)明顯升高；昆仙膠囊應(yīng)用后，膽紅素明顯升高；昆仙膠囊與雷公藤多苷片同時(shí)用時(shí)，總膽汁酸(TBA)明顯升高。

按照海氏法則（Hy’s Law）評(píng)估嚴(yán)重肝損傷的臨床病例應(yīng)滿足以下3項(xiàng)條件：藥物達(dá)到引起肝細(xì)胞型損傷，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN；患者同時(shí)出現(xiàn)血清TBil升高＞2×ULN，但無膽道阻塞的證據(jù)（血清ALP升高）；可排除其他導(dǎo)致血清ALT（或AST）和TBil同時(shí)升高的原因；由此可見，雷公藤制劑并未達(dá)到嚴(yán)重的肝損傷程度，其影像學(xué)表現(xiàn)主要為脂肪肝、膽囊炎癥的變化。

不同雷公藤制劑肝損傷患者生化指標(biāo)改變結(jié)果顯示，膽囊壁毛糙38例（27.5%）、輕度脂肪肝22例（15.9%）、中重度脂肪肝9例（6.5%）、膽囊炎9例（6.5%）、膽囊結(jié)石6例（4.3%）、膽囊息肉6例（4.3%）、肝囊腫6例（4.3%）、膽固醇結(jié)晶5例（4.3%）、肝硬化1例（0.7%）、脾大3例（2.2%）、胰腺0例、腎結(jié)晶19例（13.8%）、腎囊腫11例（8.0%）、腎結(jié)石3例（2.2%）。

對(duì)于80例肝功能異常的患者常用治療藥物主要如下：水飛薊素48例（35.8%）、還原型谷胱甘肽24例（17.9%）、異甘草酸鎂16例（11.9%）、熊去氧膽酸8例（6.0%）、復(fù)方甘草酸苷4例（3.0%）、膽寧片2例（1.5%）、多烯磷脂酰膽堿1例（0.7%）。治療后患者預(yù)后大多良好。

以上單中心臨床調(diào)查的結(jié)果顯示，雷公藤制劑致肝損傷的患者人群分布以中老年關(guān)節(jié)病患者為主，無明顯性別差異。不同雷公藤制劑所致肝功能異常存在差異，但大多表現(xiàn)為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高?；颊哂盟幍那闆r較為復(fù)雜，聯(lián)合用藥較多。在有限的病例里影像學(xué)檢查肝臟多為脂肪性改變，肝硬化等慢性病變少見。劉成海教授認(rèn)為，這些肝功能異常的患者都有較為明顯甚至嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病痛折磨，很難停用免疫制劑且大多數(shù)患者為聯(lián)合用藥，可在繼續(xù)使用或減少免疫抑制劑劑量的情況下使用保肝的藥物。

為探究雷公藤致肝損傷的毒理機(jī)制，劉成海教授建立了小鼠動(dòng)物模型進(jìn)行研究。他設(shè)計(jì)了兩種給藥方式，一種是急性肝損傷模型，一次性大劑量灌胃雷公藤甲素（1000μg/kg），每只小鼠給藥約0.2mL，24h后處死；另一種是慢性肝損傷模型，小劑量4周連續(xù)灌胃雷公藤甲素（500μg/kg），每日給藥一次，每只小鼠給藥約0.2mL。結(jié)果顯示，大劑量急性的單次給藥后，雷公藤甲素肝損傷小鼠的組織學(xué)表現(xiàn)的肝損傷較為顯著，出現(xiàn)明顯的肝組織肝細(xì)胞凋亡壞死。持續(xù)給藥的每次劑量是一次性急性給藥量的一半，但給藥時(shí)間長達(dá)4周，總體給藥量更大，反而未出現(xiàn)十分明顯的肝臟組織學(xué)病變信息。

初步的觀察發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素肝損傷小鼠的血清生化改變的特點(diǎn)，急性染毒小鼠血清ALT、AST、ALP、TBil變化明顯，慢性染毒小鼠血清ALB變化明顯?？梢约僭O(shè)這些慢性肝損傷模型動(dòng)物對(duì)于毒性已發(fā)生了適應(yīng)性變化。即生化學(xué)的特點(diǎn)顯示，急性給藥帶來的肝損傷更為明顯，而慢性給藥對(duì)肝的損傷相對(duì)更輕，出現(xiàn)了適應(yīng)性恢復(fù)。

在雷公藤甲素對(duì)體外初步的細(xì)胞性實(shí)驗(yàn)中，小鼠肝細(xì)胞植株給予12.5nmol/L、25nmol/L、50nmol/L、100nmol/L、200nmol/L、400nmol/L等不同劑量的雷公藤甲素，在12h、24h、48h等不同時(shí)間進(jìn)行孵育后，觀察雷公藤甲素對(duì)體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞毒性的量效與時(shí)效關(guān)系，可以看到雷公藤甲素可以抑制肝細(xì)胞株的活力，一定程度上受到濃度的影響，但時(shí)間依賴性更為明顯。對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行了生物指標(biāo)測定，選擇一定劑量經(jīng)12小時(shí)孵育后發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素（12h/50nM）可促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡。再進(jìn)一步看到，對(duì)肝細(xì)胞的細(xì)胞色素C的釋放亦有促進(jìn)作用，這提示雷公藤甲素可能與激活線粒體凋亡途徑從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡明確相關(guān)。

對(duì)雷公藤甲素進(jìn)行肝毒性血清代謝組學(xué)分析，分別采集正常組和雷公藤模型組血清，采用UPLC-Q/Exactive液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行代謝組學(xué)分析。結(jié)果表明，雷公藤甲素致肝損傷與膽汁酸代謝，甲硫氨酸代謝、糖皮質(zhì)激素和炎癥反應(yīng)有關(guān)，其中3-O-5β-膽汁酸、四氫皮質(zhì)醇、五亞甲基甲硫氨酸和花生四烯酸在雷公藤甲素組明顯升高，呈現(xiàn)出一定的特征性變化。

研究結(jié)果顯示，雷公藤甲素在體外可以誘導(dǎo)干細(xì)胞的凋亡機(jī)制，影響線粒體的結(jié)構(gòu)功能，促進(jìn)細(xì)胞生物C的釋放，通過線粒體途徑來影響肝細(xì)胞的凋亡。初步總結(jié)雷公藤毒理機(jī)制認(rèn)為，雷公藤甲素單次急性、或多次慢性給藥，均可導(dǎo)致小鼠肝損傷，但急性損傷肝組織病變明顯，慢性給藥似乎出現(xiàn)適應(yīng)性恢復(fù)。肝損傷模型小鼠具有膽汁酸代謝等特征。雷公藤甲素可誘導(dǎo)體外肝細(xì)胞凋亡的機(jī)制與影響線粒體結(jié)構(gòu)功能、促進(jìn)釋放細(xì)胞色素C有關(guān)。

劉成海教授表示，他關(guān)注雷公藤制劑主要是出于兩點(diǎn)原因，一是雷公藤是常用中藥，無論是作為飲片還是制成中成藥，雷公藤制劑在臨床上確有療效，不能如“土三七”等藥用價(jià)值不大、而其肝毒明顯可一停了之，研究其毒副作用對(duì)于保障安全用藥有重要價(jià)值。二是雷公藤作為免疫抑制劑廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等疾病的治療，探討免疫抑制劑在引起肝損傷的機(jī)制具有很大的挑戰(zhàn)。此外，尚有許多問題需要進(jìn)一步探討，比如，患者基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥對(duì)雷公藤肝毒性有何影響？雷公藤急性、慢性肝損傷有哪些臨床特征？雷公藤肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)及其生物標(biāo)志物有哪些？雷公藤肝損傷的關(guān)鍵作用機(jī)制是否基于線粒體途徑的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)？

最近，劉成海教授新建立了一項(xiàng)大規(guī)模的課題，針對(duì)幾個(gè)有代表性的藥材進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究和前瞻性研究對(duì)比觀察，其中包括雷公藤導(dǎo)致的肝損傷。觀察組擬收集300例左右服用雷公藤制劑導(dǎo)致肝損傷的病例，對(duì)照組則是相同疾病服用同種制劑不發(fā)生肝損傷的病例，治療與隨訪觀察48周，收集觀察組患者的基本資料、臨床診療信息、影像資料、生化指標(biāo)等，同時(shí)收集對(duì)照組的可疑藥物留置、臨床信息及較重要的生物樣本（血液、尿液、肝組織等）進(jìn)行臨床特點(diǎn)以及相關(guān)機(jī)制的研究，包括藥物代謝跟生物標(biāo)志物的研究。隨訪0周、4周、8周、12周、24周、36周、48周，共7個(gè)時(shí)間點(diǎn)。主要研究觀察組的肝損傷臨床特征與預(yù)后治療方法，對(duì)照組的生物樣本庫、藥物代謝與生物標(biāo)志物，同時(shí)探索基于線粒體的雷公藤免疫調(diào)節(jié)肝損傷機(jī)制。

經(jīng)初步的觀察和文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑所致肝損傷多表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型，基礎(chǔ)疾病多與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有關(guān)。線粒體在肝損傷過程中發(fā)揮重要的作用。藥物可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致線粒體途徑的損害，也可以通過適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致線粒體持續(xù)損傷，引起肝細(xì)胞凋亡壞死。雷公藤最主要的活性成分之一雷公藤甲素可誘導(dǎo)小鼠肝損傷，其部分機(jī)制與調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C及其線粒體結(jié)構(gòu)功能、促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。雷公藤肝損傷的臨床特點(diǎn)、生物標(biāo)志物與適應(yīng)癥免疫相關(guān)毒理機(jī)制等尚需要大力研究。