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文章來源：重癥醫(yī)學(xué)

ID：CCM_China

     熱射病  

本文轉(zhuǎn)自：971ICU，為971ICU翻譯組作品

“熱射病”是熱損傷疾病進(jìn)程中最危險的階段。其致病原因是機(jī)體劇烈運(yùn)動后，或暴露于極端熱環(huán)境時，體內(nèi)熱量蓄積遠(yuǎn)超散熱而導(dǎo)致的核心體溫上升。¹

臨床上，熱射病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙、多器官功能衰竭和體溫急劇升高(通常>40.5℃)為特征。^2、3這篇綜述旨在總結(jié)目前熱射病的發(fā)生、致病原因和治療方面的最新進(jìn)展。

根據(jù)病因，熱射病可分為經(jīng)典 (非勞力)型或勞力型兩種，盡管從病理生理角度來說，這兩種的最終致病原因都是機(jī)體無法散發(fā)掉過多的熱量，但潛在機(jī)制存在不同。經(jīng)典型熱射病的核心是熱環(huán)境暴露以及散熱不足，而勞力型則主要與體力活動有關(guān)，其主要致病原因是過量產(chǎn)生的代謝熱超過生理性熱丟失(表1)。

經(jīng)典型熱射病

經(jīng)典型熱射病通常發(fā)生于年齡較大的成年人，他們對熱刺激的調(diào)節(jié)能力較弱，尤其是慢性病患者，以及生活無法自理的老年人。^4，5

隨著全球氣溫上升，城市化進(jìn)程的推進(jìn)，市內(nèi)熱島效應(yīng)成為經(jīng)典型熱射病發(fā)生的主要外部致病因素。根據(jù)美國國家氣象局的數(shù)據(jù)，近年來，熱浪造成的死亡人數(shù)遠(yuǎn)超其他極端天氣。^5，6

老年人體溫調(diào)節(jié)能力低，各種生理機(jī)能下降，再加上社會因素和本來就比較高的醫(yī)療風(fēng)險，自然更容易受到持續(xù)高溫的影響(表2)。^{4、5、7 – 9}

據(jù)報道，大部分經(jīng)典型熱射病老年患者在發(fā)病后1~3天內(nèi)住院或死亡，^10,11熱射病相關(guān)死亡率高達(dá)50%。^1、5

青春期前兒童也是經(jīng)典型熱射病的高危人群。¹²這個年齡段的兒童體表面積與質(zhì)量比較高(吸熱率增加)、體溫調(diào)節(jié)功能不完善(有效散熱差)、血容量相對于身體體積較小(導(dǎo)熱潛力差，易致熱量蓄積)、出汗率低(汗液蒸發(fā)散熱功能不足)。

特別需要指出的是，嬰兒在炎熱天氣下致死的一個獨(dú)立危險因素是被誤關(guān)在密閉空間（如汽車）內(nèi)，幾小時內(nèi)即可致死。¹⁴

勞力型熱射病

勞力型熱射病是一種偶發(fā)的醫(yī)學(xué)急癥，與劇烈的體力活動直接相關(guān)。該病的主要累及人群是運(yùn)動員、體力勞動工人(如消防隊員和建筑工人)、軍隊的士兵等，而他們中的許多人在以往類似的運(yùn)動強(qiáng)度、持續(xù)時間和環(huán)境下，從事類似的體力活動并未發(fā)生過任何意外。

勞力型熱射病可以發(fā)生在體力活動的60分鐘內(nèi)，甚至在較低環(huán)境溫度下發(fā)生。^{15, 16}

對勞力型熱射病的發(fā)生來說，同伴、教練的激勵和壓力，以及因此而產(chǎn)生的超出生理極限的個人表現(xiàn)欲望是不可忽視的風(fēng)險因素。¹⁷此外, 功能性、后天獲得性以及一些先天因素可能導(dǎo)致熱敏感性增加,從而誘發(fā)勞力型熱射病 (表2)。^18,19

在節(jié)日或音樂派對中常常存在的酒精和/或藥物濫用，以及勁爆音樂帶來的持續(xù)刺激，²⁰也是誘發(fā)勞力型熱射病的危險因素。

此外，苯丙胺類藥物（以冰毒為代表）和其他刺激性藥物²¹是運(yùn)動員發(fā)生勞力型熱射病的危險因素(表2)。不過，以往報道中提到的熱射病既往史是其復(fù)發(fā)的危險因素，²²目前尚無確鑿的證據(jù)支持。

由于經(jīng)常被誤診為脫水或熱衰竭，勞力型熱射病的真實(shí)發(fā)生率是很難被準(zhǔn)確估計。針對美國高中橄欖球運(yùn)動員和職業(yè)軍人進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在過去十年中，因勞累過度誘發(fā)的勞力型熱射病發(fā)病率和死亡率均逐步上升。

然而，由于勞力型熱射病的患者往往年紀(jì)輕、既往體質(zhì)較好，在認(rèn)識和治療及時的背景下，死亡率往往并不高(<5%)。^1、3

熱射病的主要發(fā)病機(jī)制是體溫調(diào)節(jié)從代償（散熱多于產(chǎn)熱）到失代償（產(chǎn)熱多于散熱）的惡化過程，心輸出量不足以處理高體溫代謝的需求。隨著核心體溫持續(xù)升高，細(xì)胞毒性作用和炎癥反應(yīng)加劇，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)，引發(fā)多器官功能衰竭 ( 圖 1)。^1,2,25-27

  炎性反應(yīng)

 熱射病引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)仍待進(jìn)一步研究。體溫過高會觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和上皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，影響其正常組織抵御損傷的保護(hù)，阻礙其自身修復(fù)。熱休克蛋白的分子陪伴家族和血漿、組織中炎癥趨化因子、抗炎細(xì)胞因子均參與了這一過程。^28-30

隨著高熱持續(xù)，急性生理變化(包括循環(huán)衰竭、低氧血癥和高代謝狀態(tài))和高溫本身直接引發(fā)細(xì)胞毒性增加，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常。

熱相關(guān)的炎癥反應(yīng)與SIRS類似，^2,33已有研究表明，SIRS由循環(huán)信使RNA介導(dǎo)，可以觸發(fā)細(xì)胞因子和高遷移率組蛋白1(HMGB1)的釋放，導(dǎo)致白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過度活化。^34,35

與膿毒癥類似，SIRS可導(dǎo)致臨床癥狀迅速惡化，引發(fā)DIC，多臟器功能衰竭和死亡。因此，熱射病也被認(rèn)為是“熱相關(guān)全身炎癥反應(yīng)一種形式，并導(dǎo)致以腦病為主的多器官功能障礙綜合征”。

一項對勞力型熱射病住院患者的研究表明，約84%的熱射病患者同時符合SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有住院時間的延長。經(jīng)典型熱射病患者中性粒細(xì)胞的活化也與炎癥和凝血反應(yīng)基本吻合。^32,33

在臨床工作中，由于熱射病尤其是勞力型熱射病在ICU并不常見，SIRS和熱射病之間的聯(lián)系極易被忽視，這種忽視引發(fā)的延遲治療，可能會導(dǎo)致災(zāi)難性的臨床后果。

胃腸道粘膜完整性和內(nèi)毒素血癥

熱射病會引起胃腸道血流減少致缺血，對胃腸道細(xì)胞的活性和通透性均產(chǎn)生不利影響。由此產(chǎn)生的氧化和亞硝化應(yīng)激反應(yīng)損傷細(xì)胞膜，破壞了細(xì)胞的緊密連接，促進(jìn)內(nèi)毒素、病原體入血，妨礙肝臟解毒，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。^37，38

盡管熱射病和內(nèi)毒素血癥之間的關(guān)系早有報道，但許多臨床醫(yī)生仍會忽視，甚至曲解實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)變化，這也會進(jìn)一步影響熱射病患者的臨床治療，甚至預(yù)后。

熱射病的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，特別是高熱、意識改變與熱暴露史（經(jīng)典型）或強(qiáng)體力活動（勞力型）這“三聯(lián)征”。心動過速、呼吸急促和低血壓常見，大量出汗和皮膚濕潤多出現(xiàn)于勞力型熱射??；皮膚干燥則常見于經(jīng)典型熱射病，反應(yīng)了老年人熱應(yīng)激時汗腺反應(yīng)差、排汗率低的特點(diǎn)。皮膚發(fā)紅提示周圍血管過度擴(kuò)張，蒼白提示血管塌陷。

臨床上出現(xiàn)發(fā)熱和意識障礙時，必須首先排除熱射病，判斷的延遲會讓熱射病的臨床急救陷入極大被動。

排除熱射病后，結(jié)合病史應(yīng)排除以下診斷：腦膜炎、腦炎、癲癇、藥物中毒(如阿托品、苯丙胺類藥物、可卡因等)、嚴(yán)重脫水、代謝綜合征（如神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、致命肌緊張癥、5 -羥色胺綜合征、甲亢風(fēng)暴、,或嗜鉻細(xì)胞瘤危象)。^1,40

熱射病的病程可分為三個階段；高熱-神經(jīng)損傷急癥期、血液系統(tǒng)—酶促反應(yīng)期（發(fā)病后24-48小時達(dá)峰)和肝-腎功能異常晚期(臨床癥狀持續(xù)96小時及以上)，這幾個階段在勞力型熱射病表現(xiàn)更為明顯。

對初級保障人員來說，熱射病急性期的識別至關(guān)重要，因?yàn)榧皶r的后續(xù)治療直接關(guān)乎熱射病患者的預(yù)后。

對于疑似熱射病患者，應(yīng)及時測量核心（直腸）體溫。但不應(yīng)把核心體溫超過40.5℃作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闇y量不及時或方法不當(dāng)(如經(jīng)口、前額或腋窩測量)可能導(dǎo)致體溫數(shù)據(jù)偏低。^3,42而且，體力活動后的體溫升高也未必是熱射病，許多馬拉松運(yùn)動員在比賽結(jié)束時核心體溫會升高，但并不伴有熱射病的其他癥狀。⁴³

由于大腦對熱敏感度較高，意識狀態(tài)改變是熱射病進(jìn)展期的常見癥狀，早期常表現(xiàn)行為改變、神志不清、譫妄、頭暈、乏力、激動、易激惹、言語不清、惡心和嘔吐¹。隨著病情進(jìn)一步加重，可能會發(fā)生癲癇或二便失禁，在勞力型熱射病更為常見。³

熱射病患者多伴隨有意識障礙，但當(dāng)體溫降至40.5℃以下時，意識可以恢復(fù)。嚴(yán)重的熱射病會伴有腦水腫。^1、3腦損傷的部位主要集中在小腦，表現(xiàn)為廣泛的腦細(xì)胞萎縮與浦肯野細(xì)胞損傷，^41、44自主神經(jīng)和腸神經(jīng)的損傷可能是長期的。

下丘腦前部損傷導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)異常的假說尚未得到證實(shí)。¹多器官功能障礙和衰竭（勞力型熱射病更為明顯）可在24-48小時內(nèi)達(dá)峰（表1)。

如果治療及時，大多數(shù)患者臨床癥狀會緩解，并在數(shù)天內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，直至康復(fù)?？赡艿牟l(fā)癥包括：難以緩解的意識障礙、DIC、急性呼吸窘迫綜合征、急性心肝腎功能障礙和衰竭。^2、3

橫紋肌溶解是勞力型熱射病的典型特征。當(dāng)肝腎功能障礙持續(xù)96小時以上不能緩解時，預(yù)后極差。尸檢證實(shí)熱射病患者發(fā)生多器官功能衰竭的主要病理學(xué)變化是熱相關(guān)的細(xì)胞壞死和凋亡，伴隨廣泛的微血栓形成、出血和炎癥損傷。^{26、32、41}

某些神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、認(rèn)知障礙和順行性遺忘)可能持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。⁴⁵熱射病患者康復(fù)后的數(shù)月至數(shù)年內(nèi)，死亡風(fēng)險仍高于普通人群。⁴⁶

熱射病發(fā)病后72小時內(nèi)，要嚴(yán)密的關(guān)注患者的臨床癥狀變化與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，避免因遺漏而延誤病情。³但觀察表明，有時這些措施仍不能充分反映疾病的嚴(yán)重程度，或者幫助判斷長期預(yù)后。¹

血清中的某些生物學(xué)標(biāo)志物，如高遷移率組框蛋白1(HMGB1)、⁴⁷中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(也稱為24p3、子宮運(yùn)載蛋白和中性粒相關(guān)載脂蛋白)、⁴⁸肌鈣蛋白I、⁴⁹尿熱休克蛋白⁷²與尿肌酐的比值、⁵⁰組蛋白、⁵¹防御 2肽(一種腸道α-防御素) ⁵²等，可能更準(zhǔn)確的提示器官衰竭程度，并協(xié)助進(jìn)一步診斷和治療，但目前還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段，距離臨床測試或應(yīng)用仍有相當(dāng)距離。

對熱射病，臨床主要采取對癥和保守治療相結(jié)合的辦法(表3)。治療核心是盡快降低體溫，故相比與其他創(chuàng)傷的患者，熱射病患者應(yīng)著重第一時間快速降溫，而不是立即送醫(yī)。

控制體溫

如果核心體溫持續(xù)>40.5℃，預(yù)后通常極差。除心肺復(fù)蘇導(dǎo)致的延遲，迅速、有效的降溫措施在熱射病患者急救中應(yīng)貫徹始終。^3,53為控制臨床情況惡化，通常應(yīng)使目標(biāo)溫度<39℃(最好38.5-38.0℃)。³

對于勞力型熱射病，快速降溫（速率>0.1 ℃/分）是安全的，且能顯著改善預(yù)后。⁵⁴目前公認(rèn)的降溫方法是冷水浸泡，其降溫速率可達(dá)0.20-0.35℃/分。^53,54在軍事任務(wù)或沙漠高溫條件下，如果沒有冰或冰水，可在疑似熱射病患者身體表面大量澆水，并加快空氣流通（扇風(fēng)），力爭使降溫速率達(dá)到約0.10℃/分。^54,55

對于經(jīng)典型熱射病的老年人，冷水浸泡也是有效的降溫方法，除此之外還可以選擇一種或多種加快傳導(dǎo)、加快熱量蒸發(fā)的降溫方式，如輸注冷液體(血管內(nèi)溫度控制)、使用冰袋、冷敷包、濕紗布外敷、扇風(fēng)等等，這些方法雖不及冷水浸泡效率高，但老年人更能耐受，而且也更易于應(yīng)用。⁵⁶

目前尚無能夠加速降溫的藥物。阿司匹林和對乙酰氨基酚等退熱藥對熱射病患者無效，因?yàn)闊嵘洳』颊呤侵袠行缘暮诵捏w溫過高。退熱藥的使用會加重?zé)嵘洳』颊叩哪系K，并引發(fā)肝損傷。

用于治療惡性高熱的蘭尼堿受體拮抗劑丹曲林，目前仍處臨床試驗(yàn)階段（ClinicalTrials.gov,NCT03600376），

還沒有證據(jù)支持該藥對熱射病有效。而骨骼肌鈣的釋放似乎在熱射病的病理生理學(xué)中沒有作用。^1,40

器官損傷的治療

大多數(shù)情況下，準(zhǔn)確識別和有效降溫可以迅速逆轉(zhuǎn)熱相關(guān)的器官功能障礙。除了降溫措施，及時的輔助治療也是提高患者存活率的關(guān)鍵。治療關(guān)鍵在于給予及時有效的器官功能支持，防止SIRS的進(jìn)展為(表3)。3,35

器官損傷的試驗(yàn)性治療仍處于動物模型和初步臨床試驗(yàn)階段，包括黃嘌呤氧化酶抑制劑(如別嘌呤醇)可以通過保護(hù)細(xì)胞緊密連接來減少脂多糖水平；37 重組活化蛋白C用于改善炎癥反應(yīng)和功能失調(diào)的凝血級聯(lián)反應(yīng)；⁵⁷

III型抗凝血酶濃縮物和重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白-α治療DIC ^58,59（NCT00487656）；

絲氨酸蛋白酶抑制腸腔內(nèi)胰酶的活性，以期降低全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)。⁶⁰ 另外使用大黃（蓼科的一種植物）可能減輕炎癥反應(yīng)，治療熱相關(guān)的急性肝、腎損傷⁶¹（中國臨床試驗(yàn)注冊號，ChiCTR1800016460）。這些治療方法尚處于不同的研究階段，數(shù)據(jù)有限。

對熱射病來說，預(yù)防遠(yuǎn)比治療簡單有效。在夏季，特別是在熱浪期間，應(yīng)注意采取保護(hù)措施，降低經(jīng)典型熱射病的發(fā)病風(fēng)險，如呆在有空調(diào)的室內(nèi)，適當(dāng)使用風(fēng)扇，經(jīng)常洗冷水澡，減少室外運(yùn)動，參加適當(dāng)社交活動，杜絕孤立生活。^4,62

此外，建議家庭成員、鄰居和社會服務(wù)工作者要定期巡查高齡老人的生活情況。

在個人和組織層面，應(yīng)堅持以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的預(yù)防措施，如積極熱適應(yīng)，根據(jù)自身健康程度調(diào)整體力活動強(qiáng)度，避免炎熱時間體能訓(xùn)練，及時去除妨礙汗液蒸發(fā)的裝備和衣物，充分補(bǔ)水，延長運(yùn)動間歇；并及時中止出現(xiàn)早期癥狀的疑似患者繼續(xù)從事體力活動。^15，17

針對已康復(fù)的經(jīng)典型熱射病老年人，應(yīng)協(xié)助他們采取更健康的生活方式，提高熱耐受能力。

針對已康復(fù)的勞力型熱射病的工人、運(yùn)動員或職業(yè)軍人，尚無指導(dǎo)他們該如何、何時復(fù)工、復(fù)訓(xùn)的通用指南。

對熱射病患者來說，即使其臨床表現(xiàn)已緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查也已處于正常范圍內(nèi)，何時、如何重新開始運(yùn)動，也應(yīng)采取審慎的態(tài)度來進(jìn)行評估。^19,63美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)院推薦，運(yùn)動員重返賽場前，要進(jìn)行系統(tǒng)的熱耐受性測試，但推薦的測試方案仍需進(jìn)一步評估。^63.64

目前針對已康復(fù)的職業(yè)軍人重返崗位，美軍有兩種測試方案，^65、66盡管其有效性尚待明確，⁶⁷在實(shí)踐中可作為有價值的參考。

無論是熱應(yīng)激大鼠實(shí)驗(yàn)，還是針對勞力型熱射病患者的臨床觀察研究，熱射病患者均存在明確的基因組改變，這與“熱射病患者不但對熱不耐受基因普遍易感，同時也經(jīng)受了多種不良因素的反復(fù)刺激，從而最終致病”這一的假說基本相符。^68，69

淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的個體差異，以及熱耐受不良個體的細(xì)胞保護(hù)基因轉(zhuǎn)錄因子功能障礙的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步實(shí)證了上述假設(shè)，并解釋了這類人群對熱應(yīng)激的易感性。⁷⁰

在熱習(xí)服過程中，大鼠下丘腦的基因組出現(xiàn)了雙相性變化：早期適應(yīng)過程中，神經(jīng)元興奮性偶聯(lián)基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，達(dá)到適應(yīng)性穩(wěn)態(tài)時，代謝效率提高⁷¹。

熱耐受者和熱不耐受者對熱習(xí)服反應(yīng)是否有異尚無定論。目前積累的數(shù)據(jù)較少，而且大多數(shù)病例只有在熱應(yīng)激時才會顯現(xiàn)出明顯的基因改變。因此，需要進(jìn)一步研究來闡明熱射病患者基因組變化機(jī)制的意義。

已有部分臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，勞力型熱射病和惡性高熱可能相關(guān)。^72,73一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，勞力型熱射病患者的惡性高熱易感性異常升高(45.6%)。⁷⁴

在基因敲除小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，CASQ1可能是兩者之間緊密聯(lián)系的關(guān)鍵基因。⁷³然而，勞力型熱射病患者發(fā)生惡性高熱的風(fēng)險是否高于平均水平，或者說，惡性高熱的易感性是否是導(dǎo)致勞力型熱射病的一個風(fēng)險因素，仍無定論。

合并鐮狀細(xì)胞貧血的運(yùn)動員和軍人運(yùn)動相關(guān)死亡的風(fēng)險高于非鐮狀細(xì)胞貧血者。⁷⁵然而，沒有證據(jù)表明鐮狀細(xì)胞貧血和勞力型熱射病存在相關(guān)性。⁷⁶

如果沒有及時識別和有效治療，熱射病是可以致命的。一些看似簡單的預(yù)防措施，如避免在炎熱環(huán)境中劇烈活動、減少熱暴露，以及對運(yùn)動態(tài)度的轉(zhuǎn)變，或解決增加風(fēng)險的社會經(jīng)濟(jì)問題，可以顯著降低經(jīng)典型熱射病和勞力型熱射病的發(fā)病率。

然而，我們對熱射病的病理生理學(xué)變化，以及基于其發(fā)病機(jī)制而采取針對性更強(qiáng)治療措施的理解還比較膚淺。

未來的研究可能集中在三個領(lǐng)域：識別可能導(dǎo)致熱應(yīng)激能力下降的基因特征；尋找更好預(yù)測熱射病短、長期預(yù)后的新型生物標(biāo)記物；研發(fā)能夠有效控制炎癥反應(yīng)和阻遏多器官并發(fā)癥的新輔助治療手段。

最后一支多巴胺：急診執(zhí)業(yè)醫(yī)師，遇見許多人，碰見許多事。