痛風主要是由于患者體內尿酸鹽的沉積所導致的晶體相關性關節(jié)病。現代醫(yī)學研究表明，痛風的發(fā)病機制與高尿酸血癥具有直接的聯系。痛風不僅會對患者的骨關節(jié)、皮膚軟組織造成損害，還會對患者的泌尿系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)以及內分泌系統(tǒng)等造成損害。遺憾的是目前在臨床上尚無徹底有效的根治方式，主要采用藥物治療為主，通過藥物預防痛風的急性發(fā)作，進而改善高尿酸血癥和預防關節(jié)炎復發(fā)，同時還可以防止因患者體內尿酸鹽的沉積所造成關節(jié)破壞以及腎臟損害等。
急性痛風性關節(jié)炎治療藥物
1. 秋水仙堿
秋水仙堿是急性痛風性關節(jié)炎治療的特效藥物，其主要作用機理是通過抑制巨噬細胞吞噬尿酸鈉晶體，從而對IL-1β的生成和釋放進行抑制。值得注意的是采用秋水仙堿進行急性痛風性關節(jié)炎治療過程中，很容易引發(fā)不良反應。臨床研究發(fā)現秋水仙堿的峰值濃度在6ng/mL左右時便可起到有效緩解痛風疼痛的效果，同時臨床研究結果表明在峰濃度相近的情況下，秋水仙堿的過度暴露應該是產生不良反應的主要原因。對急性痛風患者采用不同劑量的秋水仙堿進行治療，結果顯示采用低劑量和高劑量均可以有效緩解痛風患者的早期疼痛，兩者療效基本一致，但是低劑量治療的安全性明顯更高，與采用安慰劑進行痛風治療的安全性相近。蒙龍等研究指出在痛風疾病治療中，采用小劑量的秋水仙堿治療方案相比常規(guī)劑量的治療方案，在治療有效率上差異無統(tǒng)計學意義，但是其不良反應發(fā)生幾率明顯降低。因此，目前在痛風疾病治療的國際指南中已經將小劑量秋水仙堿的治療方案作為唯一的疾病治療方案，其主要原因是小劑量秋水仙堿治療方案能夠明顯改善患者對藥物的耐受性，在保障治療效果的同時能夠顯著降低不良反應的發(fā)生幾率?！?016年中國痛風診療指南》明確建議如果痛風患者對非甾體抗炎藥物有應用禁忌，那么應該單獨采用低劑量秋水仙堿進行治療。
2. IL-1R拮抗劑
IL-1R拮抗劑主要是依據NALP3炎性體學說，通過在尿酸鹽結晶介導的炎癥反應中發(fā)揮作用來達到緩解痛風患者癥狀的目的。大量的臨床實踐研究表明IL-1R拮抗劑能夠有效緩解痛風患者的疼痛，降低其炎癥反應程度，并且對別嘌呤醇治療的患者痛風發(fā)作可以進行有效預防。由于療效顯著，目前IL-1R拮抗劑已經成為治療急性痛風的第四類藥物。2016年EULAR表示如果急性痛風患者對于非甾體抗炎藥、秋水仙堿和激素有禁忌，應該采用IL-1R拮抗劑進行治療。
阿那白滯素是一種IL-1R拮抗劑，其治療急性痛風的主要作用機理為阿那白滯素可以有效抑制ILlβ、IL-α與IL-1R結合，從而對IL-1的促炎效應進行有效抑制。Ottaviani等以40例傳統(tǒng)藥物治療效果不理想的痛風患者作為研究對象，采用阿那白滯素皮下注射方式進行治療，結果顯示患者的治療有效率高達90%。利納西普作為人免疫球蛋白Fc的可溶性IL-1R融合蛋白，可以與IL-lβ和IL-α進行有效結合，進而阻斷其生物活性。Terkeltaub等分別采用320mg利納西普和50mg吲哚美辛對痛風患者進行治療，結果顯示采用利納西普可以更好的緩解患者疼痛，降低不良反應的發(fā)生。Mitha等以248例2次及以上別嘌呤醇治療后仍然有痛風發(fā)作的患者為研究對象，對其采用利納西普進行治療，結果顯示利納西普可以明顯降低痛風的復發(fā)率。康奈單抗是一種人源化抗IL-1β類生物制劑，在2013年FDA將其正式批準用于治療痛風性關節(jié)炎。Schlesinger選取147例對于非甾體抗炎藥有禁忌或者對于秋水仙堿有禁忌的急性痛風患者為研究對象，對其均采用皮下一次注射150mg康奈單抗進行治療，結果顯示相比皮下一次注射40mg的曲安奈德，康奈單抗在緩解患者疼痛方面以及起效方面效果更加明顯。因此目前該藥主要針對那些對非甾體抗炎藥和秋水仙堿有禁忌或者反復采用激素治療但是效果不理想的痛風患者進行治療。
尿酸生成抑制藥物
1. 別嘌呤醇
對于腎功能正常的患者，別嘌呤醇被認為是一線降尿酸藥物。雖然別嘌呤醇降尿酸效果顯著，但是在治療過程中別嘌呤醇特別容易引發(fā)一系列不良反應，因此嚴重超敏反應綜合征是導致別嘌呤醇難以進一步推廣應用的主要因素。據相關數據統(tǒng)計在采用別嘌呤醇進行降尿酸治療的過程中，嚴重超敏反應綜合征發(fā)生率為0.7‰，其死亡率為20%～25%。據臨床分析，治療過程中別嘌呤醇開始使用的劑量偏大是導致嚴重超敏反應綜合征的主要原因，如果治療初期采用小劑量能夠降低嚴重超敏反應綜合征的發(fā)生幾率。現代醫(yī)學研究認為別嘌呤醇引發(fā)的重癥藥疹具有顯著的基因易感性，但是對于不同人種之間的這種基因易感性以及基因定位的靈敏性和特異性需要進一步深入研究。因此在使用別嘌呤醇降低尿酸的過程中可以在治療初期采用小劑量（100mg/d），隨后每隔2～4周適當增加劑量100mg，逐漸達到目標劑量值。據臨床研究統(tǒng)計對于腎功能正常的患者來說，采用600mg/d～800mg/d的劑量進行治療，尿酸達標率能夠達到75%～80%。
2. 非布司他
非布司他屬于非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，它可以通過抑制尿酸合成來達到降低血清尿酸濃度的目的。在采用非布司他進行降尿酸治療時，不用考慮事物以及抗酸劑等對治療效果的影響，但是對于存在中度以及輕度腎功能障礙的患者要適當調整劑量。臨床研究結果表明非布司他在降低尿酸的有效性和安全性方面均明顯優(yōu)于其他降尿酸藥物，采用每天120mg非布司他對患者進行治療，降尿酸達標率高達95%。Bardin等采用回顧性研究方法對高尿酸患者進行分析，結果顯示高尿酸患者如果對別嘌呤醇過敏，那么其對于非布司他存在皮膚反應風險的幾率略有增加，但是別嘌呤醇過敏反應史不屬于非布司他的禁忌證。
3. 托匹司他
托匹司他屬于新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。因為它能同時抑制黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶，所以在高尿酸患者的治療效果方面它要優(yōu)于別嘌呤醇。Hosoya等采用120mg/d的劑量對高尿酸患者進行治療，結果顯示尿酸降低幅度為30.8%。Hosoya以日本高尿酸血癥患者作為研究對象，分析了托匹司他120mg/d和別嘌呤醇200mg/d的治療有效性和安全性，結果顯示兩種治療方案的差異無統(tǒng)計學意義。
尿酸排泄促進藥物
1. Lesinurad
Lesinurad是全球首個尿酸鹽重吸收轉運因子抑制劑，其在2015年分別被FDA和EMA批準在美國和歐盟市場上市。Lesinurad的主要作用機制為可以對URAT1受體和OAT4活性進行有效抑制，阻斷了近端腎小管對尿酸的重吸收作用。Lesinurad相比傳統(tǒng)促尿酸排泄劑的主要優(yōu)勢為在治療過程中對外側的基底轉運蛋白基本不構成影響，從而降低了藥物之間的相互作用。同時在采用Lesinurad進行促尿酸排泄的過程中如果聯合別嘌呤醇或非布司他等其他藥物，可以明顯提高尿酸達標率，并且安全系數較高。Fleischmann選取21例高尿酸血癥患者作為研究對象，分析了Lesinurad和非布司他聯合治療的有效性和安全性，結果顯示尿酸達標率為100%，并且在治療過程中患者對藥物的耐受性較好，藥代動力學參數基本沒有發(fā)生變化。Perez-Ruiz以對別嘌呤醇耐受的高尿酸血癥患者作為研究對象，分別采用不同劑量的Lesinurad（200mg/d、400mg/d、600mg/d）進行治療，結果顯示三組高尿酸血癥患者的尿酸均下降，但是對照組患者的尿酸水平增加了3%。
2. RDEA-3170
RDEA-3170是Lesinurad優(yōu)化改良后得到的新一代URAT1抑制劑。據相關研究數據顯示，在對URAT1的抑制方面，RDEA-3170的作用是Lesinurad的170倍，并且RDEA-3170具有選擇性的尿酸重吸收抑制作用。臨床實踐結果表明采用40mg RDEA-3170能夠促使高尿酸血癥患者的尿酸下降60%左右，持續(xù)時間達到36h。
3. 尿酸酶
其典型藥物為重組黃曲霉氧化酶和聚乙二醇化重組氧化酶，這兩種藥物均能夠快速有效降低患者的血尿酸，對于重度高尿酸血癥患者、難治性痛風患者以及腫瘤溶解綜合征患者均具有較好的療效。但是尿酸酶類藥物容易誘發(fā)痛風的急性發(fā)作，同時容易引起患者的耐藥性以及超敏反應。Trifilio等以高尿酸血癥患者287例作為研究對象采用重組黃曲霉氧化酶進行治療，每位高尿酸血癥患者一次性給予3mg重組黃曲霉氧化酶，觀察24h后每位患者的血清尿酸水平，結果顯示有72%的患者尿酸水平達到正常標準。
結語
通過上述分析可以看出近年來關于痛風以及高尿酸血癥治療藥物進展顯著，包括秋水仙堿、Il-1R拮抗劑、尿酸生成抑制藥物以及尿酸排泄促進藥物等。雖然對某些藥物的使用仍然需要在后續(xù)長期的使用過程中進一步進行評價，但是相信隨著研究的不斷進步，認識的不斷深入，藥物治療將會在痛風以及高尿酸血癥治療方面取得更好的效果。
來源：孫佳. 治療痛風和高尿酸血癥藥物進展. 中國處方藥. 2019. 17(1): 28-29.
