作者：Ruthy
導讀：B細胞白血病和淋巴瘤預后差，生存期短，成人5年總體生存率不到40%，復發(fā)患者的平均存活時間只有6個月，其治療已成為國際難題。目前，以CD19分子為靶點的CAR-T療法（CD19 CAR-T）在治療復發(fā)難治性B細胞白血病和淋巴瘤上取得了巨大成功，但相應問題也隨之浮出水面，層出不窮的復發(fā)病例讓CAR-T發(fā)展嚴重受阻。
近日，美國希望之城貝克曼研究所的研究人員首次將CD19 CAR-T的靶點替換為B細胞活化因子受體（BAFF-R），開發(fā)出新型BAFF-R-CAR-T細胞，成功克服了原細胞療法的復發(fā)難題，于動物實驗中實現(xiàn)了B細胞白血病和淋巴瘤的完全治愈！也許，告別血癌淋巴癌不再遙不可及。
CD19 CAR-T——復發(fā)難題懸而未決
CD19 CAR-T是將識別CD19的抗體可變區(qū)基因序列與淋巴細胞免疫受體的胞內(nèi)區(qū)序列拼接并轉染至患者T細胞中，形成CD19 CAR-T細胞，使其能夠特異性攻擊具有CD19抗原的B細胞，最終清除具有CD19抗原的腫瘤細胞。研究顯示，CD19 CAR-T治療兒童及成人難治復發(fā)性B細胞白血病和淋巴瘤的完全緩解率(CR)可達90％以上，療效遠高于化療。但是，數(shù)據(jù)同時指出CD19 CAR-T治療的緩解維持時間不一，短則2個月，長則3年，而緩解期過后，多數(shù)患者都經(jīng)歷了復發(fā)，而一旦復發(fā)，患者的生存率和生存質(zhì)量將大大降低。
目前認為CD19 CAR-T細胞治療B細胞白血病和淋巴瘤后的復發(fā)分為兩種模式，一種是CD19陽性復發(fā)，一種是CD19陰性復發(fā)。對陽性復發(fā)患者可再次追加CD19 CAR-T，但緩解效果不一，通過延長T細胞的持久性可以在緩解期內(nèi)阻止腫瘤復發(fā)，但只能暫時控制，無法完全清除白細胞克隆，復發(fā)依舊是難題。而陰性復發(fā)患者就更加麻煩，其體內(nèi)CD19的缺失導致CD19 CAR-T徹底失效，復發(fā)避無可避。無論哪種復發(fā)模式，都意味著以CD19為靶點難以滿足疾病的長期控制甚至治愈的需求。
靶點以新?lián)Q舊，有望徹底斷絕復發(fā)之路
原靶點效能不夠，研究人員將目光轉向了B細胞表面另一重要受體——BAFF-R。BAFF-R是B淋巴細胞刺激因子(BLyS)的專一受體，與BLyS結合后可介導B細胞存活和成熟，調(diào)節(jié)B細胞的增殖、發(fā)育和分化。BAFF-R僅在晚期祖B細胞中和B細胞成熟并最終分化為漿細胞的整個過程表達，卻在造血干細胞及其他組織細胞中不見蹤影，更重要的是，其在CD19 CAR-T抗性B細胞中正?；蜻^表達，因此，BAFF-R-CAR-T的出現(xiàn)是眾望所歸。
研究人員發(fā)現(xiàn)，CD19 CAR-T抗性的人類B細胞白血病和淋巴瘤動物模型經(jīng)BAFF-R-CAR-T治療后皆可觀察到明顯的腫瘤消退，生存期延長。其中，人類Burkitt淋巴瘤動物模型在BAFF-R-CAR-T治療后腫瘤完全消退，長期生存率達100％！換言之，BAFF-R-CAR-T對CD19陰性復發(fā)患者可有出奇制勝的療效。
BAFF-R-CAR-T的治療作用
進一步的對比實驗結果顯示，在原發(fā)性CD19陽性、陰性混合的B細胞白血病和淋巴瘤動物模型中，BAFF-R-CAR-T對兩種腫瘤皆能徹底根除，而CD19 CAR-T的治療皆因復發(fā)而失敗。也就是說，BAFF-R-CAR-T對兩種類型的腫瘤皆有活性，BAFF-R-CAR-T是無法使用CD19 CAR-T的原發(fā)性B細胞白血病和淋巴瘤的新希望。同時，強烈的療效對比也顯示在B細胞白血病和淋巴瘤的治療中，BAFF-R-CAR-T的預后更令人滿意。而BAFF-R-CAR-T對CD19陽性的強效作用，也證明其對CD19陽性復發(fā)也應有奇效。
總而言之，這項研究指出，對比CD19 CAR-T，BAFF-R-CAR-T的療效更加令人矚目，具有強大的體內(nèi)抗腫瘤作用，這就意味著BAFF-R-CAR-T有望作為淋巴瘤和白血病患者的一線CAR T療法，這也是廣大血液腫瘤患者的福音。相信告別血癌淋巴癌的那一日，不會太晚。
參考文獻：
Hong Qin,et al.CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies.Science Translational Medicine 25 Sep 2019.
