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【病例概要】
女性，78歲。因心悸5年余，雙下肢皮膚瘀斑、頭暈乏力1月就診。患者5年前因心悸就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，心電圖提示心房顫動，未予正規(guī)治療。2年前予以美托洛爾緩釋片控制心率，華法林抗凝治療。門診隨診INR達(dá)標(biāo)，心率控制在80-90次/分左右。近半年來因患者回老家，未至醫(yī)院檢測INR。1月前出現(xiàn)雙下肢皮膚小瘀斑及頭暈乏力等不適。無牙齦出血、無黑便、血尿等。門診凝血檢查示INR 6.35，遂收入院進(jìn)一步觀察治療。
既往有甲亢病史20余年，長期服用丙硫氧嘧啶治療，甲功控制欠佳；糖尿病病史5年余，未規(guī)律治療。無其他疾病史。
查體：神清，精神狀態(tài)差，口唇無紫紺，甲狀腺三度腫大。雙肺呼吸音清，心率90次/分，律不齊。腹部平坦，雙下肢無浮腫，雙下肢皮膚可見數(shù)個瘀斑，大小約2-3cm2。雙側(cè)病理征陰性。
入院后輔助檢查：
診療經(jīng)過：患者入院后停用華法林；鑒于患者為血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)者（CA2HDS2-VASc評分4分），雖INR指標(biāo)升高，但目前僅有雙下肢皮膚瘀斑，無其他部位出血證據(jù)，暫未予維生素K治療。囑患者絕對臥床，予以控制心率、抗甲狀腺等治療，密切觀察病情變化。患者入院第二天訴感頭痛，且在自行下地活動時摔倒。當(dāng)時查體：神志清楚，呼之能應(yīng)，血壓134/80mmHg，心率88次/分，律不齊，左側(cè)病理征陽性。急查凝血功能提示INR5.88。急診頭顱CT示右側(cè)大腦半球慢性硬膜下血腫伴急性出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血；左側(cè)額顳頂枕急性硬膜下血腫(見圖1)。遂請神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)外科會診，考慮患者有急診手術(shù)清除血腫指征，但目前凝血功能異常明顯，手術(shù)清創(chuàng)術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)更大，遂予以維生素K10mg靜滴拮抗華法林，復(fù)查凝血功能示INR1.65。遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行蛛網(wǎng)膜下腔出血及硬膜下血腫清除術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好。外科清創(chuàng)術(shù)后7天出院。
后續(xù)治療：患者出院2周后門診頭顱CT未見新發(fā)腦出血及腦梗死病灶，參考神經(jīng)外科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生意見后開始抗凝治療。與患者本人及家屬溝通后予以達(dá)比加群酯110mg，bid口服抗凝治療，嚴(yán)格門診隨訪。患者目前無明顯不適，繼續(xù)門診嚴(yán)密隨訪中。
圖1——患者急診頭顱CT提示右側(cè)大腦半球慢性硬膜下血腫伴急性出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血；左側(cè)額顳頂枕急性硬膜下血腫
【討論】
房顫是臨床最常見的快速性心律失常之一，與正常人相比，房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加5倍以上，未抗凝房顫患者缺血性卒中發(fā)生率約為3.2%。與其他原因所致卒中相比，房顫患者卒中預(yù)后更差。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，抗凝治療能使房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低60-70%，但顱內(nèi)出血（ICH）是抗凝治療最為嚴(yán)重的并發(fā)癥?？诜鼓委熁颊逫CH風(fēng)險(xiǎn)增加8倍，服用華法林的患者ICH發(fā)生率為0.25-1.1%。長期口服抗凝治療患者ICH預(yù)后不良，1年死亡率高達(dá)67%。因此，對于房顫抗凝治療后ICH幸存者是否繼續(xù)抗凝治療、何時開始抗凝治療以及采取何種抗凝治療策略需要權(quán)衡患者繼續(xù)抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益來綜合抉擇。
1. ICH再發(fā)的危險(xiǎn)因素
ICH發(fā)生部位不同，再發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)不同。與其他部位出血相比，腦葉（皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)）出血患者再出血的發(fā)生率較高。另外，老年人、高血壓、既往腦血管疾病史、腎功能衰竭、腫瘤患者、人工心臟瓣膜置換者、合并使用抗血小板者等均是顱內(nèi)再出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
2.ICH后再次抗凝治療的安全性
房顫抗凝治療后發(fā)生ICH的患者是否予以抗凝治療是具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，近年來的臨床研究證實(shí)抗凝相關(guān)性ICH患者再次抗凝治療是安全、有效的。丹麥全國注冊研究入選1752例房顫抗凝治療后并發(fā)ICH患者，隨訪一年發(fā)現(xiàn)，口服抗凝治療組缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞及全因死亡率為13.6%，明顯低于無抗凝治療組（27.3%）及抗血小板治療組（25.7%）；且與無抗凝治療及抗血小板治療組相比，口服抗凝治療不增加再發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)來自德國的研究納入719名口服抗凝治療后ICH幸存者，發(fā)現(xiàn)再次抗凝治療者缺血性事件發(fā)生率降低，不增加出血性事件風(fēng)險(xiǎn)。
3.ICH患者再次抗凝治療的時機(jī)選擇
多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)，口服抗凝治療相關(guān)性ICH患者停止抗凝治療2周是安全的。入選1752名口服抗凝治療相關(guān)性ICH幸存者的丹麥注冊研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)出血發(fā)生后平均34天開始抗凝治療者缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞及全因死亡率降低45%。其他研究也證實(shí)顱內(nèi)出血發(fā)生后11-30天開始抗凝治療是有益的。2015年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布的自發(fā)性卒中管理指南推薦對于非人工心臟瓣膜植入患者顱內(nèi)出血發(fā)生后停止抗凝治療4周。
4.選擇何種抗凝策略
如前所述，合并ICH的房顫患者如何再次予以抗凝治療對患者本人及醫(yī)生均是一大挑戰(zhàn)。藥物治療是最為常用的方法，華法林因其價格低廉、抗凝效果確切仍然是該類患者優(yōu)先考慮的選擇。但在華法林治療期間，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測INR值，及時作出適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整，避免出現(xiàn)本病例中患者太長時間不監(jiān)測INR值而出現(xiàn)出血并發(fā)癥。
新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群酯、利伐沙班等），特別是達(dá)比加群酯近年來在房顫患者中使用越來越多，積累了較為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。多個臨床隨機(jī)對照研究均證實(shí)與華法林相比，達(dá)比加群酯抗凝效果相似，但出血性事件發(fā)生率低于華法林。隨后發(fā)表的多項(xiàng)來自“真實(shí)世界”的研究同樣證實(shí)達(dá)比加群酯抗凝效果確切，而出血并發(fā)癥發(fā)生率低。臨床使用中需要注意，對腎功能較差的患者謹(jǐn)慎使用該類藥物。
左心耳封堵是近年來興起的預(yù)防房顫患者腦卒中的非藥物治療策略，對于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可以結(jié)合患者的意愿考慮該方法。
5.結(jié)論
合并ICH的房顫患者抗凝治療需要綜合考慮患者的再出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合其全身狀況、治療依從性以及經(jīng)濟(jì)條件等因素，因人而異，采取相應(yīng)的治療策略?？鼓委熛嚓P(guān)性ICH后4周內(nèi)可以再次開始抗凝治療。新型口服抗凝藥是替代華法林的理想選擇。
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