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編譯 / 彭麗盈

線(xiàn)粒體疾病患病率高達(dá)1:5000，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，可呈單系統(tǒng)或多系統(tǒng)受累，發(fā)病年齡從新生兒到老年人不等。能量需求較高的器官是最常見(jiàn)的受累部位，如肌肉骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。因此，在多系統(tǒng)受累伴有神經(jīng)或肌肉癥狀時(shí)，臨床醫(yī)生需要考慮到線(xiàn)粒體疾病的可能。

線(xiàn)粒體疾病通常是波動(dòng)進(jìn)展性的，隨著病程進(jìn)展，可能會(huì)有新的系統(tǒng)被累及。

線(xiàn)粒體蛋白是由核DNA和線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）共同轉(zhuǎn)錄翻譯而來(lái)，因此線(xiàn)粒體疾病可由核DNA或者mtDNA突變所致。同一種線(xiàn)粒體疾病的表型可由不同的基因突變?cè)斐?，而同一突變也可以造成各種表型，特定的幾種表型同時(shí)出現(xiàn)往往提示某種特定的機(jī)制或某種突變。下面將介紹線(xiàn)粒體疾病的幾種常見(jiàn)表型綜合征。

▼Leigh綜合征

Leigh綜合征（亞急性壞死性腦脊髓病）通常在嬰兒時(shí)期發(fā)病，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性腦損傷，常累及基底節(jié)區(qū)、丘腦和腦干。患兒通常在1周歲前即表現(xiàn)出發(fā)育遲緩、呼吸困難、喂養(yǎng)困難和眼部受累。其遺傳學(xué)基礎(chǔ)包括核DNA及mtDNA上至少89個(gè)不同的突變。核磁共振是Leigh綜合征的診斷基石，MRI通常表現(xiàn)為豆?fàn)詈藲?、基底神?jīng)節(jié)，以及腦干的T2與FLAIR序列圖像中出現(xiàn)異常白質(zhì)信號(hào)。

▼Alpers綜合征

Alpers綜合征主要表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)退行性變、反復(fù)癲癇發(fā)作及肝功能異常，是由編碼DNA聚合酶γ（polγ）的核基因POLG突變所致，因該酶對(duì)mtDNA的正確復(fù)制至關(guān)重要，其功能異常將導(dǎo)致mtDNA的進(jìn)行性損耗，最終導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能受損。這些患兒由于肝功能異常，很容易發(fā)生丙戊酸重度，因此診斷Alpers綜合征的患兒不能用丙戊酸治療癲癇。

▼線(xiàn)粒體性共濟(jì)失調(diào)綜合征

線(xiàn)粒體共濟(jì)失調(diào)綜合征是共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病疾病譜中的一種，也是由POLG基因突變引起。這組疾病以共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)病變?yōu)樘卣鳎?/span>可能不同程度地出現(xiàn)腦病合并癲癇發(fā)作。

▼線(xiàn)粒體肌腦病伴乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作（MELAS）

MELAS綜合征主要表現(xiàn)為線(xiàn)粒體腦肌病、乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作，許多轉(zhuǎn)運(yùn)RNA突變可引發(fā)MELAS，但是該疾病80%的病例與mtDNA上A3243G突變相關(guān)。卒中樣發(fā)作的先兆表現(xiàn)為偏頭痛、嘔吐和癲癇發(fā)作。其他臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知功能減退、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、視神經(jīng)萎縮、矮小、糖尿病和肥厚型心肌病等。

▼肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維（MERRF）

MERRF主要表現(xiàn)為肌陣攣型癲癇（通常為首發(fā)癥狀）和破碎紅纖維（肌活檢的病理表現(xiàn)），常伴有全身性癲癇、共濟(jì)失調(diào)以及肌病，部分患者還可表現(xiàn)為視力受損、聽(tīng)力受損和心臟病變。MERRF通常是由編碼賴(lài)氨酸t(yī)RNA的mtDNA突變引起。

▼Pearson綜合征

Pearson綜合征由嬰兒期發(fā)病的鐵粒幼細(xì)胞貧血、乳酸酸中毒和不同程度的胰腺外分泌功能障礙組成。該病通常是由mtDNA的大片段缺失造成。嬰兒期的Pearson綜合征通常是致命的，患兒常死于肝衰竭或重度酸中毒，存活超過(guò)嬰兒期的患者將出現(xiàn)KSS的體征和癥狀（見(jiàn)下）。

▼Kearns-Sayre綜合征（KSS）

KSS也是由于大片段mtDNA的缺失造成，常起病自Pearson綜合征，亦可后來(lái)單發(fā)，但通常在20歲以前發(fā)病，以上瞼下垂、進(jìn)行性眼外肌麻痹及色素性視網(wǎng)膜病為特點(diǎn)，部分可伴有心臟傳導(dǎo)缺陷、小腦共濟(jì)失調(diào)和腦葉酸缺乏等。

▼進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）

PEO是多種表型的特征之一，可與mtDNA缺失相關(guān)，但另外一些則病因不明。

▼Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）

LHON屬于母系遺傳的雙側(cè)亞急性視神經(jīng)病變，與mtDNA的特定突變相關(guān)，LHON通常與肌病無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為眼部受累的孤立癥狀。

▼神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（NARP）

NARP的特征表現(xiàn)為發(fā)育延遲、感覺(jué)多發(fā)性神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜色素沉著、肌無(wú)力、癲癇和癡呆的各種組合，由線(xiàn)粒體ATP酶6基因中的T8993G突變引起，當(dāng)該突變的組織負(fù)荷較大的時(shí)，通常表現(xiàn)為母系遺傳的Leigh綜合征。

▼線(xiàn)粒體神經(jīng)胃腸型腦?。∕NGIE）

MNGIE是一種多系統(tǒng)線(xiàn)粒體疾病，其特征為嚴(yán)重的進(jìn)行性胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙和惡病質(zhì)、上瞼下垂、無(wú)復(fù)視的眼肌麻痹或眼肌癱瘓、對(duì)稱(chēng)的多發(fā)性神經(jīng)病，以及無(wú)癥狀性腦白質(zhì)病。MNGIE是由編碼胸苷磷酸化酶的核基因TYMP突變所致，該突變導(dǎo)致mtDNA的繼發(fā)性耗竭和/或多個(gè)缺失。因該酶的缺乏會(huì)導(dǎo)致血液和尿液中胸腺嘧啶和脫氧尿嘧啶濃度異常，因此血液/尿液的嘌呤/嘧啶分析可以幫助診斷。

▼可逆的病變

大部分線(xiàn)粒體疾病為進(jìn)展性病變，也有小部分線(xiàn)粒體疾病為可逆的病變。這類(lèi)疾病包括嬰兒起病的可逆性肌病（由編碼tRNA的MT-TE基因m.14674T>C/G突變引起）和可逆性肝?。ㄓ蒻tDNA的TRMU突變引起）等。識(shí)別出這些可逆的疾病對(duì)后續(xù)支持治療的繼續(xù)有重要幫助。 

資料來(lái)源

[1]Davison JE,Rahman S. Arch Dis Child Published Online First: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/ archdischild-2016-311370

[2]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/mitochondrial-myopathies-clinical-features-and-diagnosis?source=preview&search=線(xiàn)粒體疾病&anchor=H9#H18

[3]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/mitochondrial-myopathies-treatment?source=see_link#H2