說實在的，神經科疾病的復雜程度遠遠超出了我們的想象！對于腦白質病，所涉疾病范圍廣泛，既有獲得性，又有遺傳性，既有核基因突變，也有線粒體基因突變，為推動本領域的基礎與臨床研究，天壇醫(yī)院神經肌肉與遺傳科全體成員，在張在強主任的號召下，吹起集結號，全科總動員，群策群力，積極舉辦“腦白質病臨床診治進展論壇”。沒想到，該論壇竟吸引了全國各地的專家同道，反響之強烈，效果之良好，出乎意料！當然，論壇的成功，離不開特邀專家的支持和幫助，他們是：北京宣武醫(yī)院的盧德宏教授、北京協和醫(yī)院的關鴻志教授、山東大學齊魯醫(yī)院的趙玉英教授、北京大學婦兒醫(yī)院的楊艷玲教授和溫州醫(yī)科大學附一院發(fā)的陳為安教授！衷心感謝他們！
其實，對于此類疾病，就像兩人相會，只要見過，一看便知，但如果從未相見，盡管近在咫尺，也是天涯，此所謂“對面相逢不相識”啊！
女性，17歲，因“ 間斷腹痛1年，四肢無力3個月”收住院。
現病史：患者于１年前（2017-04）無明顯誘因出現全腹痛，臍周痛明顯，持續(xù)性刀割樣疼痛，疼痛劇烈，伴胸悶心慌，向腰背部放射，無惡心嘔吐，無腹脹，無腹瀉，無畏寒、發(fā)熱，無大汗，無頭痛，無頭暈，無畏光，無皮膚過敏、黃染，就診于景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，考慮腸梗阻，給予灌腸、解痙止痛等對癥治療，持續(xù)4-5天，來月經后緩解。之后每月發(fā)作一次，就診于當地醫(yī)院，均考慮腸梗阻，給予灌腸，持續(xù)4-5天緩解，與月經無明顯相關。3月前（2018-02）再次腹痛就診于南昌大學第一附屬醫(yī)院，診斷不全性腸梗阻，腹型癲癇？當時出現血壓升高達180/100mmHg,給予降壓后正常，給予通便、解痙、補液等對癥治療1周左右腹痛緩解，但出現四肢無力，持物不穩(wěn)，不能行走，不能翻身，偶有飲水嗆咳，足部腫脹，患病以來飲食欠佳，睡眠欠佳，長期便秘，小便色偏紅，體重減輕近15kg。
既往史：癲癇14年（3歲時發(fā)熱驚厥四肢抽搐），口服丙戊酸鈉緩釋片0.5g 2/日，拉莫三嗪50mg 2/日，補腦丸 1包 2/日，數天到數月有一次失神發(fā)作。便秘15年余，4-5天/次，間斷服用通便藥、開塞露，效果欠佳。發(fā)作性高血壓3月，血壓最高200/140mmHg，曾服用厄貝沙坦，現未服用降壓藥。雙手震顫4年，姿勢性震顫，未予治療。無糖尿病，無冠心病，無手術、外傷史，無相關家族史，無食物、藥物過敏史，無疫區(qū)接觸史，無毒物、重金屬接觸史，無吸煙飲酒史。父母均身體健康。
查體：右側臥位血壓106/77mmHg（未服藥），心率95次/分，左側臥位血壓109/72mmHg，心率88次/分。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，未及明顯雜音。腹軟，有壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙足腫脹。神經系統查體：神清，語利，時間、地點、人物定向力正常，記憶力、計算力正常。雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，雙側瞳孔直接及間接對光反射靈敏，眼球各項運動充分，未見眼震。雙側面部針刺覺對稱，雙側角膜反射正常引出，雙側咀嚼對稱有力。雙側額紋、面紋對稱，閉目及示齒有力。雙耳粗測聽力可，Weber征居中，Rinne試驗雙側氣導＞骨導。雙側軟腭上抬有力，雙側咽反射存在。雙側轉頸、聳肩有力，伸舌居中，未見舌肌纖顫。四肢肌容積降低，雙上肢近端肌力4級，遠端肌力3級，垂腕，五指屈曲畸形，蚓狀肌萎縮，并指分指肌力1級；雙下肢近端肌力4級，遠端肌力4級，左足背屈肌力2級，右足背屈肌力1級。雙側肢體肌張力減低。雙側指鼻、跟膝脛試驗因肌力差不配合，閉目難立征不配合。雙上肢可見靜止性、姿勢性震顫。雙側音叉振動覺對稱，雙足針刺覺減退，四肢腱反射減低。雙側掌頦反射、Hoffmann征陰性，雙側巴氏征陰性。頸軟，腦膜刺激征陰性。
輔助檢查：（2017-11-07 景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院）腸鏡：直腸炎。腹部CT：部分腸管積氣擴張，未見明顯氣液平，結腸內容物較多；盆腔少量積液。腹部大血管CTA/CTV：未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速。胃鏡：慢性非萎縮性胃炎。腹部超聲：未見明顯異常。
（2018-05-21 天壇醫(yī)院）：頭顱MRI結果如下圖。
腦電圖：中度異常腦電圖，左側前額區(qū)尖波及慢波。
肌電圖：1.上下肢周圍神經源性損害；2.交感皮膚反應及R-R間期變化率：正常；四肢波形分化尚可，重復性尚可，潛伏期正常3. SEP-上肢：正常，SEP-下肢：雙下肢外周段深感覺傳導通路障礙。
該患者定位診斷簡單：周圍神經（包括運動神經、感覺神經和自主神經）和大腦皮層及皮層下（額葉和頂枕葉為著）；至于定性診斷，對于認識該病的大夫而言，相對簡單，首先會想到急性間歇性卟啉病，可能也會懷疑線粒體腦病胃腸型（MNGIE）！但對于不認識該病的大夫而言，可能就會繞很多彎路，就像該患者經?？吹目剖沂窍?，普外科。怎么證實呢？先曬個尿！該患者及其母親的尿（對照）曬前后對比，結果如下圖。
然后，查尿卟膽原，結果：陽性！
最后查基因，結果如下：
當然，要真正確定該突變位點是否致病，需要進一步進行家系驗證，以及軟件預測和功能驗證等，結果尚等待中。
至于患者頭顱影像學表現，考慮為可逆性后部白質腦病，與發(fā)作性高血壓和間歇性卟啉病本身有關。病灶是否真的可逆，且看復查后表現（見下圖）?；颊呓浉咛妓衔镲嬍持委煟∏槊黠@好轉。
關于卟啉病，有的朋友也許并不認識。下面介紹有關卟啉病的相關知識。
卟啉是一類由四個吡咯類亞基的α-碳原子通過次甲基橋(=CH-)互聯而形成的大分子雜環(huán)化合物，其前體是卟吩，一分子卟吩結合一個金屬離子便形成卟啉，血紅素是含鐵卟啉化合物，葉綠素是含鎂的卟啉化合物，維生素B12是含鈷的卟啉化合物，它們在生物體內都有重要的生理功能。
生理條件下，人體內卟啉以琥珀酰CoA與甘氨酸作為原料，在ALA合成酶（ALAS）作用下生成δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA），后者在ALA脫水酶作用生成膽色素原（PBG），而后相繼在PBG脫氨酶、尿卟啉原III聚合酶（UROS）、尿卟啉原脫羧酶、糞卟啉原氧化酶、原卟啉原氧化酶作用下轉化為糞卟啉原III、原卟啉原IX和原卟啉IX，最后在亞鐵螯合酶催化作用下，將鐵離子嵌入血卟啉原內以生成血紅素。上述血紅素生物合成途徑中的酶缺乏即可導致原發(fā)性卟啉病，涉及的基因見下表：
卟啉?。≒orphyria）是由血紅素合成過程中各種酶基因的遺傳缺陷引起血紅素生成障礙的一類先天代謝性疾病，血紅素合成障礙致卟啉或卟啉前體過度產生并在組織中蓄積， 從而產生臨床癥狀。根據代謝部位，血卟啉病分為肝細胞性血卟啉病及紅細胞生成性血卟啉病，肝細胞性血卟啉病又分為急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分為急性間歇性卟啉?。ˋIP）、混合型血卟啉?。╒P）、遺傳性糞卟啉病（HCP）、ALAD缺乏性血卟啉?。ˋLADP）；慢性肝性血卟啉病又分為遲發(fā)性皮膚型血卟啉?。≒CT）、肝性紅細胞生成性血卟啉病（HEP）。紅細胞生成性血卟啉病又分為紅細胞生成性原卟啉病（EPP）及先天性紅細胞生成性卟啉?。–EP）。臨床上最常見的3種類型包括 AIP、PCT和EPP。
急性間歇性血卟啉病（AIP）是卟啉病中較多見的一種，為常染色體顯性遺傳，是由于卟啉在合成血紅素過程中，因卟膽原脫氨酶（PBGD）缺乏，體內卟膽原積聚，導致血紅素生成障礙，臨床表現以突然發(fā)作的腹痛、末梢神經炎、精神失常及紫紅色尿（稱為“4P”）為特點?；颊叩拇嗣富钚源蠹s只有正常人的50%，已確定卟膽原脫氨酶的基因位于11q23-qter區(qū)域，含有5個外顯子。由于卟膽原等代謝產物堆積可損害周圍神經，出現肢體乏力甚至呼吸麻痹；影響大腦皮層可導致癲癇；影響下丘腦的功能誘發(fā)抗利尿激素分泌異常綜合癥，導致頑固性低鈉血癥；影響植物神經可致交感神經亢進出現心動過速和高血壓以及便秘等。同時，AIP導致血紅素生成障礙，通過色氨酸影響5-羥色胺代謝，導致腦、胃腸等組織內5-羥色胺增加，引起神經傳遞功能異常，導致精神異常等表現；卟膽原還可以直接刺激胃腸道平滑肌引起腹部痙攣疼痛。有些病人在早期因僅僅是腹痛，容易被誤診收到外科進行手術治療。
AIP急性發(fā)作期臨床表現：1)腹痛，常為絞痛，難以忍受，不易定位，疼痛可累及腰背部、外生殖器及大腿等部位，腹部大多沒有明顯壓痛，不伴有腹肌緊張和腹膜刺激征；2)惡心、嘔吐、腹脹、便秘；3)尿色變深，光線暴露后尿色加深為紫紅色；4)高血壓、心動過速，有時心律失常；5) 痙攣，常與低鈉血癥有關；6) 激動、失眠、意識模糊、精神異常，幻覺、行為異常；7)周圍運動神經病變，可加重為馳緩性麻痹、呼吸無力，吞咽困難，尿潴留或失禁。
神經系統方面的癥狀可以多種多樣。周圍神經受累類似末梢神經炎，有四肢神經痛、痛覺減退或麻木感，但檢查時痛覺的消失較少見?？梢蚣×p退，出現運動方面的癥狀，如肌無力、垂腕、垂足或四肢松弛性癱瘓等?？砂橛屑∪鈩⊥矗貏e是小腿。受累肌群可發(fā)生萎縮，肌腱反射減低或消失，但緩解時又可恢復。末梢神經的累及兩側可不對稱。腹部、肋間或膈肌癱瘓導致呼吸麻痹或呼吸停止。上運動神經元癱瘓罕見。累及腦神經出現眼肌麻痹、視神經萎縮、面神經癱瘓、聲嘶、呃逆和吞咽困難等癥狀。自主神經癥狀以竇性心動過速是經常存在的癥狀之一，與迷走神經病變有關，短暫高血壓亦多見。精神方面有性格改變，神經衰弱，癔癥樣發(fā)作，不少病人在急性發(fā)作之前常有精神緊張、煩躁不安、容易激動，甚至出現幻覺、狂躁、語無倫次等。個別病人可暫時失明，最嚴重者可發(fā)生驚厥，甚至昏迷。
卟啉病急性發(fā)作期可靜脈補充碳水化合物，或口服高糖飲食，因葡萄糖可介導抑制δ-氨基-γ-酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）合成酶，使ALA和膽色素原（porphobilinogen，PBG）合成減少。重癥患者葡萄糖灌注治療作用有限，可靜脈給予血紅素（精氨酸血紅素）或正鐵血紅素3mg/kg/dL。靜脈補充高鐵血紅素是目前對于血卟啉病急性發(fā)作患者唯一特異性有效的治療手段，然而其治療效果較為短暫，對于頻發(fā)急性發(fā)作的血卟啉病患者可能需要每隔1-4周補充一次血紅素。氯喹（或羥氯喹）能夠動員肝細胞卟啉代謝并促進其經尿液的排泄，故可用于治療卟啉病。
至于為什么曬尿可以診斷卟啉??？，主要由于卟啉病發(fā)作時大量的ALA和尿膽色素原（即尿卟膽原，PBG）由尿中排出，剛排出新鮮尿尿色正常，經過一段時間，尤其在陽光下暴露后，在紫外線光照作用下可轉變?yōu)榘l(fā)出紅色熒光的尿卟啉和卟膽素，故尿液在陽光暴曬下變?yōu)榘导t色/酒紅色，亦有一定的診斷提示作用，該方法可用于無條件進行尿卟啉、尿PBG 檢測的基層單位。因卟膽原與二甲氨基苯甲醛可呈紅色反應，此即卟膽原定性試驗（沃森－施瓦茨二氏試驗），用以診斷該病。
所以嘛，對于一個神經科大夫而言，勤奮是必須的，只有多看多聽，對疾病有過一面之交，見了才能認識，才不至于把所有的“腦白質病”都診斷為“多發(fā)性腦梗死”！
