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在2016年心力衰竭國(guó)際學(xué)院泰安站活動(dòng)中，來(lái)自山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科的季曉平教授給我們帶來(lái)了“難治性心衰的利尿劑使用技巧和超濾策略”的精彩報(bào)告。

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管病之一。

--——《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》

2013 ACCF/AHA Guideline for the Managementof Heart Failure

The European Society of Cardiology hasdeveloped a definition of advanced HF with objective criteria that can beuseful…

1. 靜息時(shí)或輕度用力就有呼吸困難及/或疲乏的重度心衰癥狀（NYHAIII 或IV級(jí)）

2. 靜息時(shí)出現(xiàn)液體潴留（肺部及/或全身充血，外周水腫）及/或心輸出量降低（外周低灌注）

3. 由如下至少 1 項(xiàng)所證實(shí)的嚴(yán)重心功能不全的客觀證據(jù)：

A. LVEF <>

B. 假性正?；蛳拗菩远獍炅魅腩l譜

C. 經(jīng)肺動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)定平均 PCWP>16mmHg 及/或 RAP>12 mmHg

D. 在沒(méi)有非心臟原因的情況下， 血漿BNP 或 NT-proBNP的水平升高

4. 由如下之一顯示功能能力嚴(yán)重受損

A. 不能運(yùn)動(dòng)

B. 6 分鐘步行距離≤300 m

C. 峰值 VO2 耗 <12 to14="">

5. 在過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)≥1 次的心衰住院史

6. 盡管“力圖優(yōu)化”包括利尿劑和 GDMT 在內(nèi)的治療，除非耐受性差或有禁忌，但先前的特征依舊，如有指征可用 CRT。

1.最佳方法是靜脈應(yīng)用大劑量袢利尿劑，相當(dāng)于既往口服劑量的2.5倍劑量。

2.DOSE試驗(yàn)顯示，利尿劑持續(xù)靜脈輸注或每12小時(shí)推注一次對(duì)研究結(jié)果無(wú)影響，最重要的是堅(jiān)持大劑量策略；大劑量治療是安全的，并可更快減輕肺淤血。

3.只要利尿劑的應(yīng)用劑量充足，其給藥途徑可能并不重要，短暫的腎功能惡化更多見(jiàn)于大劑量策略，但其對(duì)隨訪60天時(shí)的臨床結(jié)局并無(wú)影響。

袢利尿劑 VS 噻嗪類利尿劑

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Diuretics in Hospitalized Patients

Class I

有明確液體負(fù)荷過(guò)重的HF患者，應(yīng)盡快給予靜脈注射袢利尿劑以降低發(fā)病率（ⅠB）。

應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出入量、生命體征，每日同一時(shí)間的體重，及組織灌注和充血的臨床癥狀和體征。在應(yīng)用靜脈利尿劑期間每日查血電解質(zhì)、尿素氮、肌酐（ⅠC）。

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

慢性HF-REF的治療

利尿劑

• 適應(yīng)證：有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（I C）。

• 應(yīng)用方法：

• 從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量直至尿量增加，體質(zhì)量每天減輕0.5~1.0kg為宜。

• 一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長(zhǎng)期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時(shí)調(diào)整劑量。

• 每天體質(zhì)量的變化是最可靠的監(jiān)測(cè)利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。

• 制劑選擇：

• 首選袢利尿劑如呋塞米或托拉塞米，特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。

• 呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，劑量不受限制，但臨床上也不推薦很大劑量。

• 噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。氫氯噻嗪100mg/d已達(dá)最大效應(yīng)，再增量也無(wú)效。

• 新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，具有僅排水不利鈉的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。

急性心衰的治療

利尿劑（I B）

• 袢利尿劑應(yīng)用指征和作用機(jī)制

• 適用于急性心衰伴肺循環(huán)和（或）體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過(guò)重的患者。

• 袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米、布美他尼靜脈應(yīng)用可在短時(shí)間里迅速降低容量負(fù)荷，應(yīng)首選，及早應(yīng)用。

• 臨床上利尿劑應(yīng)用十分普遍，但尚無(wú)評(píng)估療效的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

• 袢利尿劑種類和用法：常用呋塞米，宜先靜脈注射20~ 40 mg，繼以靜脈滴注5~40 m/h，其總劑量在起初6h不超過(guò)80 mg，起初24 h不超過(guò)160 mg。亦可應(yīng)用托拉塞米10~20 mg靜脈注射。

• 如果平時(shí)使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應(yīng)等于或超過(guò)長(zhǎng)期每日所用劑量。

• DOSE研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑每12 h推注或持續(xù)靜脈輸注，低劑量（與之前口服劑量相等）或高劑量（口服劑量的2.5倍）之間主要復(fù)合終點(diǎn)（患者的癥狀評(píng)價(jià)和血清肌酐變化）無(wú)明顯差異；高劑量組可更好改善包括呼吸困難等一些次要終點(diǎn)，但同時(shí)會(huì)出現(xiàn)更多的一過(guò)性腎功能不全。

• 托伐普坦

• 推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。

• EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對(duì)長(zhǎng)期病死率和心衰相關(guān)患病率無(wú)不良影響。

• 對(duì)心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致病死率（IIb類，B級(jí)）。

• 建議劑量為7.5~15.0mg/d開(kāi)始，療效欠佳者逐漸加量至30 mg/d。

利尿劑抵抗定義：

在急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者中，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無(wú)法充分控制水鈉潴留時(shí)則被稱為“利尿劑抵抗”，常出現(xiàn)在有高死亡率危險(xiǎn)的ADHF亞組人群中。有人建議：每日靜脈呋塞米≥80毫克，但仍不能達(dá)到合適的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即為利尿劑抵抗。

注：

• 在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。

• 長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用利尿劑及限制水鹽攝入會(huì)導(dǎo)致血容量不足，血容量不足是導(dǎo)致利尿劑效果差的重要原因。

1. 袢利尿劑是“閾藥物”，只有超過(guò)“閾劑量”才能達(dá)到治療效果
   

2. 制動(dòng)現(xiàn)象

3. 利尿反應(yīng)減弱或消失

4. 利尿后鈉潴留或“反跳”

5. 同時(shí)使用非甾體類消炎藥，比如阿司匹林，可以嘗試暫時(shí)換用氯吡格雷

6. 高鹽飲食

7. 低鈉血癥

8. 低蛋白血癥

9. 腎功能受損

1. 加大利尿劑用量，靜脈用藥
   

2. 聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑或醛固酮受體拮抗劑

3. 加用小劑量的多巴胺，是比較常用的方法

4. 提高血漿膠體滲透壓，最常用的辦法是輸白蛋白或血漿

5. 加用小劑量奈西利肽

6. 改用或聯(lián)用血管加壓素V2受體阻斷劑托伐普坦：托伐普坦具有排水不利鈉的作用，對(duì)頑固性水腫或低鈉血癥患者療效更顯著

7. 超濾，若以上方法都無(wú)效

電解質(zhì)紊亂：

• 利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律失常

• RALES表明螺內(nèi)酯25mg/d、ACEI與袢利尿劑合用安全

• 低鈉血癥應(yīng)注意區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥

神經(jīng)內(nèi)分泌激活：

利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是RAAS。長(zhǎng)期激活會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)展，除非患者同時(shí)接受神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應(yīng)與ACEI及β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。

低血壓和氮質(zhì)血癥：

• 心衰患者如無(wú)液體潴留，低血壓和氮質(zhì)血癥可能與容量減少有關(guān)，應(yīng)減少利尿劑用量。

• 心衰患者如有持續(xù)液體潴留，低血壓和氮質(zhì)血癥可能是心衰惡化和外周有效灌注量降低的表現(xiàn)，應(yīng)繼續(xù)維持所用的利尿劑，并短期使用能增加終末器官灌注的藥物，如多巴胺。

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

急性心衰的治療

利尿劑（I B）

• 利尿劑反應(yīng)不佳或利尿劑抵抗

出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，可嘗試以下方法

• 增加利尿劑劑量：可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加劑量，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善狀況調(diào)整劑量。

• 靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注：靜脈持續(xù)和多次應(yīng)用可避免因?yàn)槔騽舛认陆狄鸬拟c水重吸收。

• 2種及以上利尿劑聯(lián)合使用：臨床研究表明低劑量聯(lián)合應(yīng)用，其療效優(yōu)于單一利尿劑的大劑量，且不良反應(yīng)更少。聯(lián)合應(yīng)用利尿劑僅適合短期應(yīng)用，并需更嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以避免低鉀血癥、腎功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。

• 應(yīng)用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注，但益處不明確（IIb類，B級(jí)）。

• 糾正低氧，酸中毒，低鈉、低鉀等，尤其注意糾正低血容量。

1. 體外超濾 (extracorporeal ultrafiltration , UF)治療，是指用機(jī)械裝置從外周或中心靜脈把血液抽出，通過(guò)第二個(gè)泵產(chǎn)生的靜水壓對(duì)血漿進(jìn)行過(guò)濾，過(guò)濾后再輸送回患者靜脈的過(guò)程。
   

2. 超濾液為等滲等張液，由水和電解質(zhì)組成, 后者的濃度與沒(méi)有血細(xì)胞和蛋白的血漿濃度一樣，超濾液分子量大而不能通過(guò)過(guò)濾器，所以 UF 不是透析的替代，不會(huì)清除出高鉀血癥患者過(guò)多的血鉀，不會(huì)糾正酸/堿平衡紊亂，也不會(huì)清除積累的毒素。UF不會(huì)改變血漿電解質(zhì)的濃度，不會(huì)產(chǎn)生類似于使用利尿劑的低鉀血癥或低鎂血癥。

超濾通過(guò)清除體液、穩(wěn)定電解質(zhì)、 保持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定、 改善心功能幾個(gè)方面綜合起作用。

1. 超濾能可控地清除體液、排出鈉的總量更多、良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、沒(méi)有電解質(zhì)紊亂、不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、恢復(fù)利尿劑療效（利尿劑“休假”）。
   

2. 體外超濾機(jī)械性脫水，臨床上可根據(jù)患者的實(shí)際液體負(fù)荷狀態(tài)來(lái)決定脫水速度和脫水總量。而利尿劑量效關(guān)系較差，不能預(yù)測(cè)尿量。

1. 目前沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí) UF對(duì)心衰患者長(zhǎng)期死亡率的有益影響。對(duì) UF的安全性和有效性也僅限于短期隨診。
   

2. 超濾治療本身不能糾正低鈉血癥，應(yīng)根據(jù)臨床需要經(jīng)腸道或靜脈補(bǔ)充氯化鈉。

3. 對(duì)于合并低蛋白血癥的患者，血漿膠體滲透壓降低會(huì)增加超濾時(shí)發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

4. 超濾治療期間不提倡同時(shí)使用利尿劑。

5. 近年來(lái)外周靜脈-靜脈超濾成為“利尿劑抵抗”心衰患者替代治療的有效方法。

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

出現(xiàn)下列情況之一時(shí)可考慮采用超濾治療(IIa類，B級(jí))：

• 高容量負(fù)荷如肺水腫或嚴(yán)重的外周組織水腫，且對(duì)利尿劑抵抗。

• 低鈉血癥(血鈉<110mmol>且有相應(yīng)的臨床癥狀如神志障礙、肌張力減退、腱反射減弱或消失、嘔吐以及肺水腫等。

• 腎功能進(jìn)行性減退，血肌酐>500μmol/L或符合急性血液透析指征的其他情況可行血液透析治療。本法對(duì)急性心衰有益，但并非常規(guī)手段。

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

• 未控制的嚴(yán)重感染。

• 嚴(yán)重低血壓，患者處于復(fù)蘇狀態(tài)(正在接受按壓或者除顫)。

• 嚴(yán)重血液疾病、凝血功能?chē)?yán)重障礙(主要是血液不凝固、血小板水平過(guò)低)。

• 體內(nèi)活動(dòng)性出血，例如顱內(nèi)出血、消化道出血。

• 精神異常且不能配合治療等。

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

• 存在與體外循環(huán)相關(guān)的不良反應(yīng)如生物不相容、出血、凝血、血管通路相關(guān)并發(fā)癥、感染、機(jī)器相關(guān)并發(fā)癥等。

• 應(yīng)避免出現(xiàn)新的內(nèi)環(huán)境紊亂，連續(xù)血液凈化治療時(shí)應(yīng)注意熱量及蛋白的丟失。

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Renal Replacement Therapy—Ultrafiltration

Class Ⅱb

對(duì)于有明顯容量負(fù)荷過(guò)重的患者，為了減輕充血癥狀和液體重量，可以考慮超濾治療（IIb B）。

現(xiàn)狀：希望與爭(zhēng)議共存

• UNLOAD研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于心衰患者，超濾治療和靜脈連續(xù)應(yīng)用利尿劑相比，液體丟失無(wú)明顯差異，但超濾治療能更有效地去除體內(nèi)過(guò)剩的鈉，并可降低因心衰的再住院率。

• CARRESS-HF研究表明在急性失代償性心衰合并持續(xù)淤血和腎功能惡化的患者中，在保護(hù)腎功能方面階梯式藥物治療方案優(yōu)于超濾治療，2種治療使體重下降程度相似，但超濾治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

1. 超濾的最佳指證和開(kāi)始超濾治療的最佳時(shí)機(jī)？
   

2. 針對(duì)心力衰竭病因的異質(zhì)性，什么類型病人超濾獲益最大？

3. 超濾治療對(duì)心力衰竭的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響也還需要更多、更大樣本量的臨床試驗(yàn)來(lái)回答

利尿劑是難治性心衰的首選。

利尿劑抵抗在難治性心衰治療中常見(jiàn)。

應(yīng)針對(duì)不同原因和具體情況處理利尿劑抵抗。

超濾已成為CHF利尿治療的重要補(bǔ)充或替代，但希望與爭(zhēng)議共存。

1. 起始劑量：通常從小劑量開(kāi)始，如呋塞米20mg/d，氫氯噻嗪25mg/d，或托拉塞米10mg/d。
   

2. 調(diào)整劑量：逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕0.5-1.0kg。

3. 維持劑量：

4. 一旦病情控制（肺部啰音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定），即以最小有效劑量長(zhǎng)期維持。

5. 在長(zhǎng)期維持期間，仍應(yīng)根據(jù)液體潴留的情況隨時(shí)調(diào)整劑量。

6. 每日體重的變化是最可靠的檢測(cè)利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。

7. 在利尿劑治療的同時(shí)，應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽的攝入量。