《J Neurooncology》 2019 年6月 22日在線發(fā)表美國匹茲堡大學醫(yī)學中心的Faramand A , Niranjan A , Kano H , Flickinger J , Lunsford LD撰寫的《首選或挽救性立體定向放射外科治療小細胞肺癌腦轉移瘤Primary or salvage stereotactic radiosurgery for brain metastatic small cell lung cancer》（doi: 10.1007/s11060-019-03224-w.） 。
作者評估立體定向放射外科(SRS)治療后出現新的或進展性腦部疾病的患者的結果，不管患者是否既往未接受過放療，或預防性顱腦照射（PCI），或全腦放療（WBRT）。
作者回顧性分析在1991年至2018年間90例小細胞肺癌（SCLC）患者的立體定向放射外科（SRS）治療。31例患者在最初診斷時沒有腦部疾病的證據，但接受了預防性的顱腦照射(PCI）。26例沒有初始腦部疾病的患者在確診后接受了延遲性立體定向放射外科（SRS）治療。17例同時患有全身和腦部疾病的患者在診斷時接受了WBRT檢查。15例患者在最初診斷時發(fā)現腦部疾病，并首選了立體定向放射外科（SRS）治療。
立體定向放射外科（SRS）治療被用于新的腦轉移性疾病患者，或作為放療后腫瘤進展患者的挽救性治療措施。立體定向放射外科治療在門診進行。在注射局部麻醉劑進行有意識的鎮(zhèn)靜后，安裝Leksell立體定向頭架。靜脈注射對比劑采集高分辨率磁共振成像。使用三維適形計劃覆蓋腫瘤的增強部分進行放射外科劑量計劃。立體定向放射外科共治療521處腫瘤。每位患者的中位腫瘤數為2處(范圍1-42處腫瘤)。中位邊緣劑量為17Gy(范圍14-34 Gy)。中位最大劑量為30Gy(范圍17-45 Gy)。劑量的選擇是基于多重因素,如惡性腫瘤類型、腫瘤體積、既往放射治療或放射外科治療的病史等，以及腫瘤與如腦干和視神經等關鍵結構的接近程度。一般來說，遠離關鍵部位的較小腫瘤接受較高的邊緣劑量(20Gy)。較大的腫瘤或靠近關鍵部位的、有既往放射治療史腫瘤，接受較低邊緣劑量(16 - 18 Gy)。
每位患者中位放射外科腫瘤治療體積為2.6 毫升(范圍0.03 - -34.1毫升)。單個病灶的中位最大體積為1.5 毫升(范圍0.01 - -25.3毫升)。在41處病灶中，腫瘤直徑大于20毫米(表1)。
作者發(fā)現，接受首選預防性顱腦照射（PCI）或全腦放療（WBRT）治療的患者與僅接受立體定向放射外科（SRS）治療的患者相比，在發(fā)現腦轉移瘤時的總體生存率沒有差異。預防性顱腦照射（PCI）與初次診斷到發(fā)生腦轉移瘤之間的較長時間沒有關系。在接受MRI隨訪的58例患者中，有49例(84.5%)達到局部腫瘤控制。精算3、6和12個月的局部腫瘤控制率分別為92%、85%和80%。立體定向放射外科（SRS）治療前的放射治療(PCI或WBRT)與局部腫瘤控制率的好壞無關。
5例患者(8%)出現癥狀性腦放射性副反應。4例患者在立體定向放射外科（SRS）治療前中位13個月接受預防性顱腦照射（PCI）治療。在收集資料時所有患者都已亡故，SRS治療后中位13個月(范圍5-41個月)。2例患者表現為偏癱，1例表現為不平衡，1例表現為失語癥，一例單側失明。1例接受類固醇治療再接著用貝伐單抗治療，3例患者接受口服類固醇，維生素E和己酮可可堿(Pentoxifylline)聯(lián)合治療,1例病人接受病變的手術切除。病理檢查顯示放射性壞死和活的腫瘤細胞均有存在，導致后續(xù)再次對瘤床的立體定向放射外科治療。
討論
轉移性腫瘤是最常見的顱內腫瘤，在美國年估計發(fā)病率為20萬。超過50%的診斷為小細胞肺癌（SCLC）患者可以在2年內發(fā)生腦轉移瘤，且與生存率降低有關。從SCLC診斷到死亡的平均持續(xù)時間為18.0個月。腦轉移瘤診斷后到死亡的中位數持續(xù)時間為10個月。初始診斷SCLC時無腦部疾病的患者總體生存期明顯較長(P < 0.01)。在本報告中，預防性顱腦照射（PCI）和全腦放療（WBRT）均與提高總體生存率無關。
鑒于SCLC的轉移性疾病的高發(fā)病率，PCI一直被認為是SCLC的早期多模態(tài)管理的一部分。在7項試驗的薈萃分析中，Auperin等發(fā)現PCI能提高完全緩解的SCLC患者的總體生存率和無疾病生存率。最近的由歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)進行的隨機多中心研究證實PCI是有效的，與降低腦轉移瘤的發(fā)生率和延長局限期（limited stage disease）疾病患者的無進展生存期有關，在初期治療中反應良好。最近的一項日本隨機臨床試驗調引發(fā)了爭議，該實驗得出結論，與初步療效滿意的SCLC患者的觀察治療相比，PCI并未帶來更長的總體生存期。Takahashi等報道多中心的結果，隨機試驗比較PCI治療擴散性小細胞肺癌與單純觀察的療效。在這項研究中，224例患者化療后及隨訪期間進行腦MRI檢查以檢測和治療無癥狀的腦轉移瘤。在日本的研究中，患者的MRI檢查結果證實分配到PCI組和非PCI組的不存在腦轉移瘤是隨機的。對所有患者進行PCI治療，放射劑量為25 Gy/10次分割，每隔3個月進行一次MRI評估檢測腦轉移瘤。非PCI組中有83%的患者和PCI組中46%的患者分割放射治療新發(fā)展的腦轉移瘤，本研究的結論是，與觀察組比較，雖然PCI減少腦轉移瘤的發(fā)生率，不能增加總體生存率。
在EORTC研究中，不需要用CT或MRI檢查進行腦轉移瘤的篩查。只有在出現癥狀或體征提示腦轉移瘤時才進行成像。作為一個結果,協(xié)議化療治療前后無需通過MRI(或CT)檢查證實無腦轉移瘤。直到出現疑似腦轉移瘤的癥狀才進行腦部成像以檢測腦轉移瘤加以證實。在日本的試驗中，在積極監(jiān)測組的83%的患者發(fā)生MRI可識別的腦轉移瘤接受挽救性放射治療。在EORTC試驗中，只有59%的觀察組患者出現癥狀腦轉移瘤需接受挽救性放射治療。這些表明在出現癥狀的時才較晚對腦轉移瘤識別會導致符合挽救性放射治療條件的患者人數減少，可能會影響總體生存率。日本試驗的結果表明，如果進行主動影像監(jiān)視，PCI治療后發(fā)生腦轉移瘤發(fā)展可以在不影響總體生存率的情況下得到有效的管理。綜合這些不同的研究對PCI在定期腦部磁共振成像掃描密切隨訪的SCLC患者中的真實價值存疑。
PCI和WBRT都與遲發(fā)性神經認知功能障礙的發(fā)生有關。一項以神經認知為終點的隨機對照試驗表明，與單獨SR治療相比，WBRT + SRS具有顯著更高的神經認知功能障礙的發(fā)生率。Brown等發(fā)現單獨應用SRS治療1-3處腦轉移瘤，會導致神經認知能力下降，但總體生存率無顯著性差異，得出結論認為單獨SRS治療也許對有限的腦部疾病患者來說就足夠了。
在本研究中，治療后的腫瘤控制達到患者的85%。然而，56%的患者出現遠隔處腦轉移瘤。既往PCI或WBRT與提高腫瘤控制率或降低復發(fā)率無關。Cordeiro等報道治療腫瘤控制率為93%，56%的患者在影像學隨訪上出現新的未經治療的腦部疾病。Yomo等報告SRS治療后1年腫瘤控制率為86%，而其中接近50%會出現新的腫瘤。Robin等觀察無論是先期SRS治療或WBRT + SRS治療后SCLC患者的生存率。他們對5952例SCLC患者的分析顯示，單獨SRS治療與總體存活率更高有相關性。
SRS在腦轉移瘤治療中的作用仍在發(fā)展中。本報告的研究結果支持使用SRS作為SCLC腦轉移瘤的主要治療方案。由于缺乏生存優(yōu)勢，我們認為分割放射治療應該保留給粟粒性(miliary)腦轉移瘤患者，也適用于軟腦膜轉移的患者。然而,進一步的需要的對這種頑固性癌癥的治療最有益的設計方案。
作者認為，按在此的經驗，既往預防性顱腦照射（PCI）或全腦放療（WBRT）均不能改善小細胞肺癌（SCLC）患者因新發(fā)或復發(fā)性腦疾病而接受立體定向放射外科治療的生存率或局部腫瘤控制率。SRS治療在控制局部疾病方面具有良好的治療效果，但大多數病人發(fā)展成遠隔部位的腦轉移瘤需要額外的挽救性SRS治療。
