《Frontiers in Endocrinology (Lausanne).》 雜志2019 年5月 14日在線發(fā)表美國Hauser BM, Lau A, Gupta S, 等撰寫的綜述《垂體腺瘤的表觀遺傳學(xué)。The Epigenomics of Pituitary Adenoma.》（ doi: 10.3389/fendo.2019.00290）。  

絕大多數(shù)垂體腫瘤是良性的，而且相應(yīng)的行為也是良性的；然而，有一小部分是侵襲性的(invasive)，而且更具進(jìn)襲性（aggressive），而極少小部分是明顯惡性的（frankly malignant）。垂體腫瘤中驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞通路特征不明顯，目前的分類方法與臨床行為的相關(guān)性不可靠。表觀遺傳學(xué)的新技術(shù)，即在不改變基因序列的情況下研究基因表達(dá)的改變，為腫瘤的特征描述提供了一個(gè)新的維度，并可能對(duì)預(yù)測(cè)和管理具有意義。

作者對(duì)垂體腫瘤的早期表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)行綜述，重點(diǎn)討論組蛋白修飾（histone modification）、DNA甲基化（DNA methylation）和轉(zhuǎn)錄修飾（transcript modification）。

作者發(fā)現(xiàn)，在侵襲性和大型垂體腫瘤中，甲基化水平較高。在垂體腫瘤中，尤其是大腺瘤中，發(fā)現(xiàn)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶存在過表達(dá)。啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)的甲基化差異可以區(qū)分幾種類型的腫瘤與正常垂體組織。組蛋白修飾與垂體腫瘤中p53表達(dá)增加和無進(jìn)展生存時(shí)間較長有關(guān);與無功能性腺瘤相比，sirtuins（去乙?；福┰贕H表達(dá)中的表達(dá)量較高，且與生長激素內(nèi)的規(guī)模（size in somatotrophs）呈負(fù)相關(guān)。瓜氨酸化酶（citrullinating enzymes）的上調(diào)可能是泌乳素瘤的早期致病標(biāo)志物。許多與細(xì)胞生長和信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因顯示垂體腫瘤的甲基化狀態(tài)發(fā)生了改變，包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成、凋亡調(diào)節(jié)因子和垂體發(fā)育信號(hào)。

作者認(rèn)為，目前垂體腫瘤分類系統(tǒng)的臨床預(yù)測(cè)能力有限，提示腫瘤亞型分類仍有待發(fā)現(xiàn)。正在進(jìn)行的表觀遺傳學(xué)研究可以為在標(biāo)準(zhǔn)垂體腫瘤檢查中添加甲基化和/或乙?；Y查提供基礎(chǔ)。確定腫瘤表觀遺傳學(xué)與相應(yīng)的組織學(xué)、影像學(xué)和臨床過程信息之間的相關(guān)性，最終可以為臨床決策制定提供信息。

 引言

垂體腫瘤至少占顱內(nèi)腫瘤的15%。垂體前葉由多種產(chǎn)生激素的細(xì)胞類型組成，包括促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞、生長激素細(xì)胞、泌乳素細(xì)胞、泌乳素生長激素細(xì)胞、促甲狀腺素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞，所有這些細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生腫瘤，導(dǎo)致垂體腺瘤診斷中包含的異質(zhì)性腫瘤組(the heterogeneous group of neoplasms)。最近的研究表明,“垂體腫瘤（pituitary tumor）”這個(gè)詞可能比“垂體腺瘤（pituitary adenoma）”更恰當(dāng),但本綜述中所用的“腺瘤”在某些情況下能更為準(zhǔn)確地反映發(fā)表在文獻(xiàn)中的發(fā)現(xiàn)。這些腫瘤可以是反映它們一致的系統(tǒng)作用[分泌（producing）激素]的細(xì)胞譜系的功能性的（functional）,或無功能性的(non-functional),通過妥協(xié)性的垂體功能(compromised pituitary function)產(chǎn)生系統(tǒng)性的后遺癥。每一個(gè)分組（Each general group）都可以通過侵犯鄰近解剖結(jié)構(gòu)中的任何一種而產(chǎn)生癥狀。這些群體和個(gè)體腫瘤可以有廣泛的臨床行為，從良性到高度侵襲性。目前的分類方法不能可靠地預(yù)測(cè)其長期行為和對(duì)治療的反應(yīng)。

為了更精確地預(yù)測(cè)和管理垂體腫瘤，研究了垂體腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)?；蛲蛔兊姆e累會(huì)導(dǎo)致下游的致癌變化，如持續(xù)增殖、侵襲、血管生成、生長抑制逃避（growth suppression evasion）和細(xì)胞死亡抵抗。這些突變可能包括DNA序列的改變，以及染色體的改變和拷貝數(shù)的改變(圖1;表1).大規(guī)模基因組測(cè)序顯示垂體腺瘤亞型存在多種突變。然而，總的來說，垂體腫瘤中驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的突變很少。因此，垂體腫瘤基因表達(dá)改變的非突變來源正在研究中。

表觀遺傳學(xué)—是研究基因表達(dá)的改變，而不是改變DNA 基因序列-提供腫瘤發(fā)生和疾病特征的另一種途徑(圖1),在其他酶中，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DMNTs)造成的DNA甲基化，通常會(huì)通過減少甲基化片段的DNA的轉(zhuǎn)錄機(jī)制通路以靜默基因表達(dá)(表1)。改變組蛋白的位置也會(huì)影響DNA轉(zhuǎn)錄。組蛋白去乙酰酶抑制劑(HDACs)和sirtuins蛋白調(diào)節(jié)組蛋白乙?；饔?通常改善轉(zhuǎn)錄進(jìn)入周圍的DNA,而像RIZI等組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶會(huì)改變甲基化,這提高了或者限制轉(zhuǎn)錄通路取決于甲基化的位置(表1)。組蛋白位置的改變也會(huì)影響DNA轉(zhuǎn)錄。組蛋白庹乙?；咐?/span>(HDACs)和去乙酰化酶（sirtuins）蛋白調(diào)節(jié)組蛋白乙?；饔?/span>,通常改善轉(zhuǎn)錄進(jìn)入周圍的DNA,而像RIZI改變組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化,這提高了或者限制轉(zhuǎn)錄取決于甲基化的位點(diǎn)(表1)。組蛋白瓜氨酸化（citrullination）也能影響染色質(zhì)的表達(dá),并且它可以由肽酰精氨酸脫氨酶（peptidylarginine deaminase）(PAD)(表1)。

表觀遺傳變化也能改變mRNA轉(zhuǎn)錄水平，導(dǎo)致基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào)。信使RNA (mRNA)轉(zhuǎn)錄水平的變化可以作為致癌轉(zhuǎn)化的一部分發(fā)生(圖1;表1)。mRNA表達(dá)的改變可以調(diào)節(jié)下游蛋白表達(dá)水平的變化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞功能。此外，長鏈非編碼RNA (lncRNA)和microRNA (miRNA)的差異表達(dá)可導(dǎo)致或伴隨腫瘤發(fā)生(表1)。

將表觀遺傳學(xué)納入其他類型癌癥的腫瘤分類方案提高了臨床可靠性。在乳腺癌中，啟動(dòng)子CpG島的DNA高甲基化與某些激素受體的存在以及臨床腫瘤進(jìn)展相對(duì)應(yīng)。同樣，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤啟動(dòng)子甲基化與治療反應(yīng)相關(guān)，基于DNA甲基化的分類方案已在腦膜瘤的腫瘤亞型分類和預(yù)后中顯示出實(shí)用價(jià)值。對(duì)于垂體腫瘤，由于垂體中存在多種細(xì)胞類型，可產(chǎn)生具有多種分泌特性的腫瘤，亞型分類是一個(gè)較為復(fù)雜的問題。此外，除了轉(zhuǎn)移外，垂體腫瘤惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚。最近對(duì)垂體腫瘤表觀遺傳學(xué)變化的研究為垂體腫瘤的分類提供了新的見解，并可能增強(qiáng)對(duì)臨床行為的預(yù)測(cè)。

目前的分類方案

世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)垂體腺垂體細(xì)胞譜系根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子和激素表達(dá)將腫瘤分為嗜酸型、促腎上腺皮質(zhì)激素型和促性腺激素亞型。激素和轉(zhuǎn)錄因子的缺乏定義了零細(xì)胞腺瘤。具有侵襲性、快速生長、復(fù)發(fā)和耐藥性傾向的亞型被歸類為臨床進(jìn)襲性（aggressive）亞型。在文獻(xiàn)中，“進(jìn)襲性（aggressive）”、“侵襲性”和“大型”等術(shù)語，盡管這些術(shù)語指的是垂體腫瘤的不同特征，有時(shí)可以互換使用。這篇綜述保留了與從被引文獻(xiàn)中所討論的發(fā)現(xiàn)相同的術(shù)語。臨床上進(jìn)襲性腫瘤通常具有高的有絲分裂活性和Ki-67表達(dá)，但不能由單一的生物標(biāo)志物來定義。侵襲性腫瘤是由臨床、放射學(xué)和組織病理學(xué)的發(fā)現(xiàn)松散地定義的，并不一定意味著疾病控制或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床進(jìn)襲性。進(jìn)襲性腫瘤由臨床特征來定義，主要反映腫瘤的復(fù)發(fā)率。多達(dá)45.5%的垂體腺瘤可見硬腦膜侵襲。結(jié)合多種信息模式對(duì)腫瘤進(jìn)行分類可能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息。新的生物標(biāo)志物可以促進(jìn)垂體腫瘤的分化，使其成為臨床更有用的分類。

目前的限制和未來的方向

現(xiàn)有垂體腫瘤分類系統(tǒng)預(yù)測(cè)臨床行為的能力有限，促使人們研究具有臨床意義的分子分類學(xué)。雖然表觀遺傳學(xué)特征尚未被納入垂體腫瘤的臨床決策中，但甲基化和表觀遺傳學(xué)特征的重要性在腦腫瘤中越來越受到重視，具有臨床意義。鑒于許多垂體腫瘤沒有復(fù)發(fā)性致癌突變和拷貝數(shù)改變，表觀遺傳學(xué)機(jī)制為進(jìn)一步探索提供了一個(gè)有趣的生物學(xué)途徑。

在制定可行的治療策略之前，需要進(jìn)一步闡明基因去調(diào)控的機(jī)制。有幾種抑制表觀遺傳學(xué)修飾的化合物獲得了FDA的批準(zhǔn)，但目前仍有待確定，在總體上影響DNA甲基化和組蛋白修飾的化合物，是否能夠提供特異性和有效性，靶向垂體腫瘤中失去控制的基因通路。調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)修飾作為更有針對(duì)性的策略，盡管目前仍處于早期發(fā)展階段，可能給垂體腫瘤的治療帶來希望。最終，表觀遺傳學(xué)、遺傳學(xué)和組織病理學(xué)特征的綜合分類可能會(huì)增強(qiáng)分子分類學(xué)（molecular taxonomy）在臨床應(yīng)用中的集體預(yù)測(cè)能力。