免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

溫馨提示，吸收專業(yè)知識(shí)前，可以先看看科普文章了解背景知識(shí)：從粉紅絲帶到BRCA基因突變---它離我們很遠(yuǎn)而又很近，請(qǐng)了解它，然后關(guān)愛女性健康

WHAT？ 合成致死

目前，惡性腫瘤的靶向治療通常是針對(duì) “癌基因成癮”。其中最典型的例子是，約90%的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者均存在BCR/ABL融合基因，而腫瘤細(xì)胞正是依賴這個(gè)基因產(chǎn)生的蛋白生存，對(duì)于正常細(xì)胞，它們并不依賴于該基因。因此，靶向BCR/ABL的imatinib能夠顯著延長(zhǎng)CML患者的生存期，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小。

另一種腫瘤的治療概念是合成致死，是期望達(dá)到只殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯影響的目的。這個(gè)概念已被成功用于PARP抑制劑治療BRCA 1/2突變的卵巢癌。

▲癌基因成癮與合成致死

DDR中的合成致死：家族遺傳性BRCA突變與PARP抑制劑

各種內(nèi)源、外源性因素都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷，細(xì)胞通過(guò)一系列的分子途徑：DNA損傷應(yīng)答（DDR）識(shí)別DNA損傷 >>> 阻止細(xì)胞周期 >>> 介導(dǎo)DNA修復(fù) >>> 保持細(xì)胞基因組的完整以及穩(wěn)定。其中聚（ADP-核糖）聚合酶（簡(jiǎn)稱PARP，主要是PARP1和PARP2）是DDR中的關(guān)鍵蛋白之一。PARP1能夠識(shí)別DNA單鏈斷裂（SSB），當(dāng)它結(jié)合在單鏈斷裂位點(diǎn)時(shí)，會(huì)激活其催化功能，合成多聚ADP核糖鏈（PAR）并組裝在一些蛋白上（PARylation），從而募集DNA損傷修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)修復(fù)損傷的DNA。最終，PARP自身也會(huì)組裝上PAR，使其從修復(fù)完成的DNA上解離。

在了解了PARP的功能之后，PARP抑制劑被逐漸開發(fā)出來(lái)?？茖W(xué)家們起初開發(fā)PARP抑制劑是希望它們能夠增敏傳統(tǒng)的DNA損傷療法，包括多種化療藥物以及放療，這是PARP抑制劑另一種合成致死方式，稱為“PARP trapping”，后文將做詳細(xì)介紹。直到2005年，兩個(gè)課題組同時(shí)報(bào)道了PARP抑制劑和BRCA1/2功能缺失突變的合成致死，展現(xiàn)了一種對(duì)攜帶BRCA突變腫瘤全新的治療概念。

▲PARP與DNA受損部位結(jié)合

攜帶家族遺傳性BRCA1或BRCA2突變的人群發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，特別是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1和BRCA2均是DNA雙鏈斷裂（DSB）同源重組修復(fù)（HRR）的關(guān)鍵蛋白，對(duì)于家族遺傳性乳腺癌患者，通常是因?yàn)檫z傳了BRCA1或BRCA2基因中一個(gè)同源染色體上的功能缺失型突變（雜合突變，BRCA⁺/^-），在生命過(guò)程中，一些細(xì)胞會(huì)丟失另外一個(gè)同源染色體上的BRCA1或BRCA2的功能，成為純合突變（BRCA^-/^-），BRCA功能的喪失導(dǎo)致HRR功能缺失，DNA雙鏈斷裂修復(fù)受阻，引起基因組不穩(wěn)定，從而引發(fā)腫瘤。但其它BRCA雜合突變（BRCA⁺/^-）的細(xì)胞仍能正常產(chǎn)生BRCA蛋白，參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)。

腫瘤細(xì)胞中每天會(huì)產(chǎn)生約10⁴個(gè)SSB，這些損傷需要PARP介導(dǎo)的修復(fù)過(guò)程修復(fù)，當(dāng)PARP活性受到抑制時(shí)，SSB持續(xù)累積，在DNA復(fù)制的過(guò)程中，DNA單鏈斷裂轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA雙鏈斷裂，而復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的DSB主要依賴于HR修復(fù)。對(duì)于BRCA1/2突變的腫瘤患者，腫瘤細(xì)胞HRR功能缺失，DSB修復(fù)無(wú)法完成，而大量的DSB累積造成DNA復(fù)制崩潰，細(xì)胞死亡。相比于BRCA功能完善的腫瘤細(xì)胞，BRCA功能缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性是前者的約1000倍。對(duì)于這些患者的正常細(xì)胞，由于只攜帶了雜合BRCA突變，可以產(chǎn)生功能正常的BRCA蛋白，因此，PARP抑制劑對(duì)它們影響較小。這是科學(xué)家們對(duì)PARP抑制劑合成致死的最初認(rèn)識(shí)。

在后續(xù)的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)， Talazoparib和Olaparib在PARP催化活性上的抑制率相當(dāng)，但Talazoparib對(duì)BRCA突變的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒顯著高于Olaparib。另外，在BRCA功能正常的細(xì)胞株中，聯(lián)合使用無(wú)細(xì)胞毒的DNA損傷劑甲磺酸甲酯（MMS）和PARP抑制劑，也產(chǎn)生合成致死。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑不僅能夠抑制PARP的催化活性，還能夠穩(wěn)定PARP蛋白和DNA的復(fù)合物，稱為“PARP trapping”。當(dāng)產(chǎn)生DNA單鏈斷裂時(shí)，PARP蛋白會(huì)結(jié)合在斷裂位點(diǎn)，這時(shí)PARP抑制劑和PARP結(jié)合，使PARP的催化功能喪失，影響了PARP自身的PARylation，導(dǎo)致PARP蛋白無(wú)法從DNA上解離。這里，PARP像一把掛在DNA上的鎖，而PARP抑制劑像一把斷在鎖芯中的鑰匙，它牢固的結(jié)合在鎖芯中，卻無(wú)法開鎖，同時(shí)也阻止其他鑰匙開鎖。因此，PARP抑制劑使PARP和DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，而PARP-DNA復(fù)合物具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，最終引起細(xì)胞死亡。前面提到，MMS是一種DNA損傷試劑，能夠增加DNA單鏈斷裂數(shù)目，這樣PARP抑制劑可以造成更多的“PARP trapping”，因此對(duì)BRCA功能正常的細(xì)胞也有合成致死效應(yīng)。雖然Talazoparib、Niraparib、Olaparib和Niraparib對(duì)PARP催化抑制活性相當(dāng)，但“PARP trapping”的能力有很大差別，Talazoparib的“PARP trapping”能力最強(qiáng)，約為Olaparib的100倍，其次是Niraparib，而Veliparib最弱。這也部分解釋了PARP抑制活性相當(dāng)?shù)腜ARP抑制劑對(duì)BRCA突變的腫瘤細(xì)胞具有不同的細(xì)胞毒的原因。

▲PARP抑制劑的作用機(jī)理

PARP抑制劑的臨床現(xiàn)狀

 PARP的主要功能是催化PAR的合成，使多種DNA修復(fù)蛋白PARylation，參與DNA修復(fù)，它的底物的輔酶I（NAD⁺），經(jīng)典的PARP抑制劑是結(jié)合在PARP的底物結(jié)合域，因此PARP抑制劑都是其底物類似物。幾乎所有的PARP抑制劑都有芳酰胺部分，來(lái)模擬NAD⁺中的煙酰胺，從而競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷PARP的催化活性。PARP抑制劑最初進(jìn)入臨床試驗(yàn)是和化療藥物temozolimide構(gòu)成的聯(lián)合療法，隨著PARP抑制劑和BRCA突變腫瘤合成致死的研究被報(bào)道之后，PARP抑制劑在臨床上被用于治療BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌患者。目前，已經(jīng)有3個(gè)PARP抑制劑被FDA批準(zhǔn)上市，數(shù)十種PARP抑制劑在各階段臨床試驗(yàn)，下面分別予以介紹。

▲PARP抑制劑

Olaparib

Olaparib是AstraZeneca公司開發(fā)的PARP抑制劑，2014年12月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療既往接受過(guò)兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，這是第一種利用合成致死概念獲得FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物。2015年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了研究DNA損傷修復(fù)的科學(xué)家，也是對(duì)這一治療概念的肯定。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于能夠從鉑類化療藥物中獲益的BRCA突變的卵巢癌患者，Olaparib對(duì)他們同樣有效，而對(duì)鉑不敏感的卵巢癌患者對(duì)Olaparib通常無(wú)響應(yīng)，說(shuō)明兩種療法可能基于同樣的機(jī)理。在近期的一項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)中，攜帶種系BRCA突變且對(duì)鉑類化療藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌接受Olaparib治療（300 mg片劑，每日2次）的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期高達(dá)30.2個(gè)月，而安慰劑組僅為5.5個(gè)月，常見的副作用是頭暈、乏力、嘔吐、貧血中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少等，與之前報(bào)道的副作用較為一致，這說(shuō)明了Olaparib作為維持療法治療攜帶BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的潛力。目前，Olaparib有多個(gè)針對(duì)不同腫瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

▲Olaparib

Rucaparib

Clovis公司的PARP抑制劑Rucaparib是最早推向臨床試驗(yàn)的PARP抑制劑。2016年12月19日，Rucaparib被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶種系或體細(xì)胞BRCA基因突變且至少接受過(guò)兩種治療方案的晚期卵巢癌，該上市批準(zhǔn)依據(jù)的是一項(xiàng)106名患者的III期臨床試驗(yàn)，患者接受600毫克每天的口服治療，客觀緩解率（ORR）為54%，完全緩解（CR）9%，中位持續(xù)緩解時(shí)間為9.2個(gè)月。這些卵巢癌患者對(duì)鉑類化療藥物的敏感性和對(duì)Rucaparib的敏感性高度一致，鉑類敏感患者ORR為66%，鉑類抵抗患者為25%，鉑類難治性患者為0%。常見的副作用是惡心、疲勞、貧血等。但Rucaparib可能存在潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)，包括骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞白血病以及胎兒異常。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于Olaparib和Talazoparib，高濃度的Rucaparib會(huì)產(chǎn)生脫靶的細(xì)胞毒效應(yīng)，但是目前并不清楚這些脫靶效應(yīng)是否是引起其毒副作用的主要原因。

▲Rucaparib

Niraparib

Tesaro公司的PARP抑制劑Niraparib針對(duì)鉑敏感的晚期卵巢癌III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，于2017年3月27日被FDA批準(zhǔn)上市，用于接受鉑類藥物治療后完全應(yīng)答或部分應(yīng)答但又復(fù)發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的維持治療，而且無(wú)需檢測(cè)BRCA基因型。在III期臨床試驗(yàn)中，203例既往接受至少2種鉑類為基礎(chǔ)治療且攜帶BRCA突變的患者，接受每日300毫克Niraparib治療的患者，和安慰劑組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（Niraparib組21.0個(gè)月 vs 安慰劑組5.5個(gè)月）。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的臨床實(shí)驗(yàn)不僅將BRCA突變的卵巢癌患者納入組中，還選取了350例不攜帶BRCA突變患者，研究發(fā)現(xiàn)，這組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月，其中不攜帶BRCA突變但存在HRR缺陷的患者，Niraparib組中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.9個(gè)月，相比安慰劑組3.8個(gè)月明顯改善。這表明，Niraparib不僅對(duì)BRCA突變的腫瘤具有合成致死效應(yīng)，和其他DNA雙鏈修復(fù)缺陷也形成合成致死。常見的3-4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少、貧血以及中性粒細(xì)胞減少。

▲Niraparib

Talazoparib

Talazoparib的多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中包括針對(duì)攜帶BRCA突變的晚期乳腺癌III期臨床試驗(yàn)。在之前的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，13名攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌患者接受Talazoparib的新輔助治療，兩個(gè)月后，所有患者的腫瘤均縮小，目前這一療法正在進(jìn)行4-6個(gè)月新輔助治療的臨床試驗(yàn)。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，Talazoparib具有卓越的PARP trapping能力，其對(duì)BRCA突變腫瘤細(xì)胞的毒性是Niraparib的100倍。因此在臨床試驗(yàn)中，Talazoparib的臨床劑量非常低，僅每日1 mg。

▲Talazoparib的結(jié)構(gòu)式，正在多項(xiàng)臨床測(cè)試中

Iniparib

Iniparib曾經(jīng)被認(rèn)為是PARP抑制劑，并且和傳統(tǒng)PARP抑制劑作用機(jī)理不同。在II期臨床試驗(yàn)中Iniparib與吉西他濱及卡鉑聯(lián)合使用治療三陰性乳腺癌取得了令人矚目的效果，能夠增加無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，且不增加毒性。然而，非小細(xì)胞肺癌和鉑耐藥卵巢癌的III期臨床試驗(yàn)均告失敗。而且，該分子不能選擇性的殺傷BRCA突變的腫瘤細(xì)胞。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的研究，最終發(fā)現(xiàn)Iniparib不是真正意義上的PARP抑制劑，它的抗腫瘤活性不是因?yàn)橐种芇ARP引起。Iniparib和Olaparib的幾個(gè)大型III期臨床試驗(yàn)失敗使當(dāng)時(shí)的制藥公司對(duì)PARP抑制劑的熱情減弱，AstraZeneca終止了PARP計(jì)劃，其他的一些大型制藥公司也賤價(jià)出售了它們的PARP產(chǎn)品。之后，AstraZeneca公司從以往的臨床數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BRCA突變的腫瘤，PARP抑制劑具有卓越的療效，并重啟了Olaparib治療攜帶BRCA突變卵巢癌的III期臨床試驗(yàn)，使人們重新對(duì)這類藥物提起興趣。Iniparib也成為藥物開發(fā)中的典型反例。

▲Iniparib 后被證實(shí)不是PARP抑制劑

展望

PARP抑制劑用于治療BRCA突變的腫瘤成功將合成致死這一治療概念應(yīng)用于腫瘤的治療，但目前PARP抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)不局限于BRCA突變的腫瘤，具有HRR功能缺失的腫瘤，PARP抑制劑同樣使患者受益。對(duì)于不攜帶BRCA突變的腫瘤細(xì)胞，其他DNA修復(fù)過(guò)程的基因突變也可能導(dǎo)致細(xì)胞HRR功能缺失，從而對(duì)PARP抑制劑敏感。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，約30%的去勢(shì)抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者對(duì)Olaparib的治療有響應(yīng)，而這部分患者的腫瘤中半數(shù)具有BRCA2或ATM（一種DNA雙鏈斷裂修復(fù)響應(yīng)蛋白）功能缺失。另一項(xiàng)Olaparib針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌的II期臨床試驗(yàn)正在招募患者，該臨床試驗(yàn)的要求患者攜帶BRCA、RAD51或ATM突變，這些都是HRR的關(guān)鍵蛋白。另外，一些晚期卵巢癌患者雖然不攜帶DNA修復(fù)的基因突變，但他們的腫瘤中存在BRCA1或RAD51啟動(dòng)子高甲基化現(xiàn)象，這一表觀遺傳學(xué)的改變會(huì)使BRCA1和RAD51基因沉默，同樣造成HRR功能缺失，這部分患者也受益于PARP抑制劑。在一項(xiàng)Rucaparib的II期臨床試驗(yàn)中，BRCA1和RAD51啟動(dòng)子高甲基化的患者被納入治療組，其ORR為48%。因此，PARP抑制劑合成致死的概念有望推廣到其他類型的腫瘤治療中，使更多的腫瘤患者從中獲益。

目前PARP抑制劑仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。第一， PARP抑制劑的適應(yīng)癥的擴(kuò)展。通過(guò)進(jìn)一步的挖掘和分析PARP的抗腫瘤作用機(jī)理，找出更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)個(gè)體精準(zhǔn)化治療，是PARP抑制劑擴(kuò)大適應(yīng)癥的關(guān)鍵；第二，克服腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的耐藥性。這一點(diǎn)上，需要研究PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥的具體分子機(jī)制，例如BRCA基因的次級(jí)突變使HRR功能恢復(fù)，或PARP基因突變導(dǎo)致PARP抑制劑和PARP蛋白的作用力下降等。針對(duì)這些問題，發(fā)現(xiàn)臨床手段來(lái)延緩或阻止耐藥性的產(chǎn)生；第三，優(yōu)化PARP抑制劑和其他藥物的聯(lián)合療法。PARP抑制劑最早設(shè)計(jì)出來(lái)是用來(lái)組合化療藥物來(lái)增加療效。然而，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些組合存在各種問題，結(jié)果也大多令人失望。由于毒性過(guò)大、聯(lián)合用藥療效沒有顯著提高等因素，許多PARP抑制劑和化療藥物的組合療法在III期臨床試驗(yàn)都失敗了。獲得成功的組合療法，需要深入研究藥物組合產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤的作用機(jī)理，從而合理設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的PARP抑制劑的聯(lián)合療法。相信在不久的將來(lái)，PARP抑制劑可以惠及更多的腫瘤患者，使他們生命延長(zhǎng)，生活質(zhì)量更好。

參考文獻(xiàn)：

  (1) Bryant, H. E.; Schultz, N.; Thomas, H. D.; Parker, K. M.; Flower, D.; Lopez, E.; Kyle, S.; Meuth, M.; Curtin, N. J.; Helleday, T. Nature 2005, 434, 913.

  (2) Farmer, H.; Mccabe, N.; Lord,C. J.; Tutt, A.; Johnson, D. A.; Richardson, T. B.; Santarosa, M.; Dillon, K.J.; Hickson, I.; Knights, C.; Martin, N.; Jackson, S. P.; Smith, G.; Ashworth,A. Nature 2005, 434, 917.

  (3) Murai, J.; Huang, S. Y. N.;Das, B. B.; Renaud, A.; Zhang, Y.; Doroshow, J. H.; Ji, J.; Takeda, S.;Pommier, Y. Cancer Res. 2012, 72, 5588.

  (4) Naipal, K. A.; van Gent, D. C. Pers.Med. 2015, 12, 139.

  (5) Mirza, M. R.; Monk, B. J.;Herrstedt, J.; Oza, A. M.; Mahner, S.; Redondo, A.; Fabbro, M.; Ledermann, J.A.; Lorusso, D.; Vergote, I.; Ben-Baruch, N. E.; Marth, C.; Madry, R.;Christensen, R. D.; Berek, J. S.; Dorum, A.; Tinker, A. V.; du Bois, A.;Gonzalez-Martin, A.; Follana, P.; Benigno, B.; Rosenberg, P.; Gilbert, L.;Rimel, B. J.; Buscema, J.; Balser, J. P.; Agarwal, S.; Matulonis, U. A. NEngl J Med 2016, 375, 2154.

  (6) Syed, Y. Y. Drugs 2017,77, 585.

  (7) Patel, A. G.; De Lorenzo, S.B.; Flatten, K. S.; Poirier, G. G.; Kaufmann, S. H. Clin. Cancer Res. 2012,18, 1655.

相關(guān)鏈接：從粉紅絲帶到BRCA基因突變---它離我們很遠(yuǎn)而又很近，請(qǐng)了解它，然后關(guān)愛女性健康

相關(guān)鏈接：敬禮一帶一路，覽博知道線下沙龍走出上海外高橋，第一站，南京！

相關(guān)鏈接：向乳腺癌宣戰(zhàn)，NASA也來(lái)了

連接全球科學(xué)家與優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商，創(chuàng)建經(jīng)濟(jì)有效的科研用品交易平臺(tái)

覽博網(wǎng)