@海參
復(fù)旦藥學(xué)院
抗衰老先鋒研究媛
夏眠動(dòng)物
面對(duì)大多數(shù)“即將使人永生”的抗衰老黑科技，筆者都有一招名為“因果論”的潑冷水絕學(xué)：既然程序性衰老無(wú)法簡(jiǎn)單逆轉(zhuǎn)，你硬是讓本該退休的細(xì)胞/組織/器官重新運(yùn)作會(huì)不會(huì)有問(wèn)題？
衰老自然而然又防不勝防，今天倒垃圾被流浪貓嚇一跳，衰老 1；明天熬了個(gè)夜，衰老 100；什么都不做，還有程序性衰老……不少潛在的抗衰老物質(zhì)/手段寄希望于“不讓衰老發(fā)生”，忙著在因果關(guān)系的辯論中鬼打墻，有些研究倒是看得很開(kāi)：隨它老去唄，我們把這些衰老的細(xì)胞清掃掉就是了。
——沿著這一“堵不如疏”的思路，研究者們發(fā)現(xiàn)了很多基于衰老細(xì)胞本身的對(duì)策，雖說(shuō)治標(biāo)不治本，但效果似乎也挺好，甚至還有邁過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)走向人體實(shí)驗(yàn)的明星組合，我們今天就來(lái)一起了解它們吧。????
衰老細(xì)胞裂解法（Senolytics）
在所有抗SCs療法中，發(fā)展最成熟、最正中靶心的就是衰老細(xì)胞裂解法（Senolytics），這也是我們今天介紹的重點(diǎn)。
Senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毀（-lytic）”的組合，直譯“摧毀衰老”，它是一大類(lèi)能夠通過(guò)干擾SCs信號(hào)通路，暫時(shí)性使SCAP（抗凋亡通路）失效，從而選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物。
聽(tīng)上去是不是挺科幻的？人體中有多少個(gè)SCs我們還不清楚，但據(jù)科學(xué)家推測(cè)，小鼠體內(nèi)的SCs最多也不會(huì)超過(guò)1%，如要實(shí)現(xiàn)選擇性，科學(xué)家們面臨的難度將從掃射式機(jī)關(guān)槍升級(jí)為追蹤式導(dǎo)彈。有些靶向性差的化療藥物導(dǎo)致無(wú)差別損傷的教訓(xùn)就在眼前，Senolytics究竟如何定位不到百分之一的衰老細(xì)胞，而不傷害友軍呢？
如果100個(gè)人里有20個(gè)人穿著熒光黃的上衣，20個(gè)人里有5個(gè)人穿著大紅色的褲子，5個(gè)人里居然有一個(gè)人戴著綠色的帽子——那我們從人群中一眼就能分辨出他。Senolytics所針對(duì)的，就是有助于識(shí)別并區(qū)分衰老細(xì)胞的關(guān)鍵特征（以下內(nèi)容可選讀）：????
①BCL家族：
B細(xì)胞淋巴瘤2 (BCL-2）抗凋亡蛋白家庭成員包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W，在癌細(xì)胞和SNCs中都過(guò)量表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)促凋亡刺激產(chǎn)生抗性。針對(duì)BCL-2的兩種靶向癌癥治療劑，ABT-263和ABT-737，已經(jīng)被證明可以通過(guò)阻斷促凋亡細(xì)胞蛋白質(zhì)，引起衰老細(xì)胞的凋亡，選擇性地清除SCs[1]。
②mTOR：
mTORC-1也是Senolytics的一個(gè)可選靶點(diǎn)，衰老細(xì)胞停滯在G1期，mTOR處于激活狀態(tài)，將進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞不斷分泌衰老相關(guān)蛋白并抑制細(xì)胞凋亡，使用抑制mTORC-1的藥物如雷帕霉素可以減緩衰老表型并使SCAP失效，促進(jìn)SCs的凋亡[2]。
③ANT2：
與正常細(xì)胞不同，SCs主要依靠糖酵解進(jìn)行細(xì)胞呼吸，因此非常依賴(lài)ANT2（腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶-2，一種線粒體載體蛋白，利用糖酵解將ATP反向?qū)刖€粒體基質(zhì)）。然而，SCs的ANT2表達(dá)卻因TGFβ的負(fù)調(diào)節(jié)而選擇性降低，比正常細(xì)胞更敏感，這使靶向清除ANT2的藥物三苯氧胺（MitoTam）具有了選擇性清除衰老細(xì)胞的能力[3]。
④β-半乳糖苷酶：
SCs對(duì)于衰老標(biāo)記物β-半乳糖苷酶呈陽(yáng)性，因此人們制備的半乳糖寡糖包覆納米顆粒可以選擇性地將細(xì)胞毒性藥物傳遞給SCs，如干擾p53與下游蛋白FOXO4結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的多肽類(lèi)藥物。
??以上是根據(jù)衰老細(xì)胞特征所總結(jié)的藥物靶點(diǎn)，實(shí)際過(guò)程卻是藥物發(fā)現(xiàn)在先、對(duì)它機(jī)制的認(rèn)識(shí)在后。
2015年，Kirkland找到了第一種清除衰老細(xì)胞的Senolytics，達(dá)沙替尼。達(dá)沙替尼是一種用于治療白血病的化療藥物，也可以有效清除衰老的人脂肪細(xì)胞，減少機(jī)體脂肪組織促炎細(xì)胞因子的分泌。隨后，一種從植物中提取的化合物，槲皮素，被發(fā)現(xiàn)可以清除衰老的內(nèi)皮細(xì)胞。
此后，不斷有新的Senolytics被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床研究。下表中列出了待選的Senolytics與其發(fā)展現(xiàn)狀：????
Tips：
達(dá)沙替尼（靶向衰老的脂肪細(xì)胞）聯(lián)用槲皮素（靶向衰老的內(nèi)皮細(xì)胞）是目前最有希望的Senolytics，已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。
還記得上一篇文章開(kāi)頭提到的“未老先衰”的小鼠嗎？其實(shí)它們真的還能搶救一下。研究者給移植了衰老細(xì)胞的年輕小鼠間歇性口服達(dá)沙替尼 槲皮素，有效減輕了其生理功能障礙；將同樣的藥物給予自然衰老的小鼠后，老年鼠的中位壽命延長(zhǎng)高達(dá)36%，同時(shí)死亡率降低了65%[4]。
因此Senolytics的價(jià)值不僅在于減輕衰老細(xì)胞造成的負(fù)擔(dān)，還在于能夠預(yù)防其導(dǎo)致的身體功能障礙。
近日，梅奧診所的研究人員聯(lián)用兩種藥物成功清除了糖尿病腎病患者體內(nèi)的衰老細(xì)胞，顯著降低了脂肪組織和皮膚組織內(nèi)衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。針對(duì)衰老細(xì)胞的研究正式走向人體臨床階段 [5]。
目前Senolytic研制領(lǐng)先公司主要有：
Unity Biotechnology（https://unitybiotechnology.com/）
Ascentage Pharma（聯(lián)合前者）
Oisin Biotechnology（https://www.oisinbio.com）
感興趣的讀者可以去官網(wǎng)瞅一瞅~
除了Senolytics之外，還有一些基于SCs的療法，這里只做簡(jiǎn)單介紹。
①基于免疫的衰老細(xì)胞清除：
免疫功能衰退是SCs無(wú)法被清除的主要原因，基于此，科學(xué)家們提出了抑制SCs免疫逃逸、移植工程免疫細(xì)胞、去除衰老的免疫細(xì)胞等策略，中心思想是增強(qiáng)衰老的免疫功能。但此類(lèi)療法基本上還處于剛起步的概念階段，離在市場(chǎng)上推出還有一段時(shí)間。
②SASP清除：
通過(guò)抗體清除SASP以降低炎性衰老和旁觀者效應(yīng)是SCs相關(guān)的另一個(gè)思路。它其實(shí)沒(méi)有起到促進(jìn)SCs清除的作用，只是減輕了SCs對(duì)組織造成的損傷，但通過(guò)消除SASP可以降低正常細(xì)胞的老化速度，減少新的SCs生成，從而減緩機(jī)體的衰老水平。
目前基于這個(gè)機(jī)制的抗衰老藥物和具體作用靶點(diǎn)如下表：????
*抗炎≠抗衰老，上述藥物的功效也不止清除SASP，需謹(jǐn)慎服用
③聯(lián)合端粒酶激活劑：
我們?cè)凇岸肆Ｅc端粒酶篇”中介紹過(guò)，DNA復(fù)制的過(guò)程伴隨著端粒的縮短，這也是細(xì)胞的分裂存在極限的主要原因。
隨著端粒逐漸縮短，端粒帽滑過(guò)端粒并抑制DNA分子的亞端粒區(qū)域，導(dǎo)致細(xì)胞功能逐漸改變，細(xì)胞的衰老程序容易被激活。而端粒酶激活劑可以彌補(bǔ)縮短的端粒，使衰老程序的激活過(guò)程中斷，減少SCs產(chǎn)生。此療法與Senolytic聯(lián)合使用或可延緩衰老。
介紹完一眾針對(duì)SCs的治療策略，我們也大概明白了，永生這等美事指望不上它，但延長(zhǎng)健康壽命還是非常有希望的。話已至此，有啥副作用？買(mǎi)不買(mǎi)？吃不吃？
筆者看了眼興致勃勃下單槲皮素的同事，決定這回做個(gè)柔和的鍵盤(pán)俠。????
副作用篇
1.清除衰老細(xì)胞的特異性：人們對(duì)癌細(xì)胞的研究開(kāi)始了多久，對(duì)衰老細(xì)胞的認(rèn)識(shí)又有多久？癌細(xì)胞的靶向清除尚且存在不少疑問(wèn)，何況是衰老細(xì)胞呢？
衰老細(xì)胞在不同組織不同器官的特征是不同的，會(huì)采取不同策略來(lái)逃避死亡，甚至連其“不分裂”這一特征也不是板上釘釘，這就好比你本來(lái)只是想揍一頓人群中穿得最亮眼的仔，結(jié)果他穿得和紅綠燈太像，板磚拍錯(cuò)了地方，豈不是很尷尬？
因此，對(duì)正常細(xì)胞的影響程度將成為衡量藥物安全性的主要依據(jù)，多靶點(diǎn)優(yōu)于單靶點(diǎn)，局部?jī)?yōu)于全身。
2.衰老細(xì)胞的矛盾之處：上回提到，細(xì)胞衰老不一定是壞事，其機(jī)制本身有防止癌癥的意義，因此長(zhǎng)期清除Senolytics 也可能導(dǎo)致我們無(wú)法有效預(yù)防癌癥（莫慌，解決方法見(jiàn)后??）。
同理，急性SASP是刺激免疫系統(tǒng)清除SCs的信號(hào)，長(zhǎng)期清除衰老細(xì)胞分泌的SASP會(huì)導(dǎo)致免疫抑制（免疫系統(tǒng)也需要鍛煉），也可能導(dǎo)致其有益組分無(wú)法發(fā)光發(fā)熱（例如持續(xù)使用BCL-2抑制劑可引起中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥）。
實(shí)踐指南篇
目前針對(duì)SCs的治療手段主要應(yīng)用于對(duì)抗多種老年化疾病，對(duì)健康人的探索比較有限，但筆者明白，沒(méi)有什么能阻擋一顆想當(dāng)小白鼠的心，這么有希望的抗衰老手段，用不上豈不是太可惜？
一個(gè)好消息要告訴想嘗試的各位：由于SCs在體內(nèi)緩慢積累并且不能增殖，很多Senolytics帶來(lái)的副作用都可以通過(guò)間歇性給藥避免。
因此，等不及臨床結(jié)果公布，不如吃吃停停。做不了無(wú)SCs人，時(shí)而幫我們的免疫系統(tǒng)減減負(fù)也不錯(cuò)哦~????
總結(jié)
?衰老細(xì)胞（SCs）的前身是正常細(xì)胞，具有生長(zhǎng)停滯、抵抗凋亡、分泌能力活躍的特征
?短期的SCs對(duì)機(jī)體具有一定保護(hù)作用，參與胚胎發(fā)育、傷口愈合、癌癥預(yù)防等關(guān)鍵過(guò)程
?長(zhǎng)期的SCs負(fù)面影響居多，與炎性衰老、衰老相關(guān)疾病有關(guān)
?針對(duì)SCs的手段（如Senolytics、免疫介導(dǎo)的SCs清除、SASP清除）已成為科學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)
?達(dá)沙替尼聯(lián)用槲皮素是目前最有希望的針對(duì)SCs的療法，已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段
參考文獻(xiàn)
[1] Yosef R, et al. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 2016;7:11190.
[2] Carroll B et al (2017) Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. J Cell Biol 216:1949–1957.
[3] S.Hubackova，E. Davidova, et al. Selective elimination of senescent cells by mitochondrial targeting is regulated by ANT2. Cell Death & Differentiation doi.org/10.1038/s41418-018-0118-3 (2018).
[4] Xu M, Pirtskhalava T, Farr J N, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nat Med, 2018,24(8):1246-1256.
[5] Kirkland. et al.（2019）Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.06
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