患者女，28歲，以發(fā)現(xiàn)白細胞減少4年余，反復發(fā)熱2月不能緩解而就診于山東省某三甲醫(yī)院，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.32×109/L，Hb 100g/L，PLT 196×109/L，肝功能ALT 105.8U/L，AST 82.1U/L。入院檢查骨髓細胞形態(tài)學、染色體、相關基因、流式細胞學及病理活檢均未見明顯異常，骨髓培養(yǎng)出非發(fā)酵棒狀桿菌，鐵蛋白（Fer）725ng/ml，CA125 234.5U/ml，EBV（-），PET-CT示雙肺有感染性病變、淋巴結(jié)腫大、脾大。
用甲潑尼龍16mgQd治療，伏立康唑、哌拉西林舒巴坦抗感染治療1月余，但患者仍反復高熱，血象持續(xù)下降，為進一步診治入院，入院后檢查WBC 1.35×109/L，RBC 2.44×1012/L，Hb 63g/L，PLT 20×109/L，ALT 79.9U/L，AST185.1U/L，HS-CRP 104.1mg/L，F(xiàn)bg1.91g/L，LDH 2045.1U/L，F(xiàn)er 2347ng/ml，查肺CT示間質(zhì)性肺炎，預亞胺培南抗感染，甲潑尼龍退熱，重組人粒細胞集落刺激因子升高白細胞。
因臨床高度懷疑嗜血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome,HPS），后完善相關檢查：Fbg 3天內(nèi)進行性降低為1.18g/L，甘油三酯（TG）升至4.16mmol/L，可溶性白細胞介素-2受體（sCD25）31640pg/ml，EB病毒核酸定量檢測3.545×103，D-二聚體7.13mg/L，根據(jù)上述檢測結(jié)果，明確診斷為嗜血細胞綜合征后，采用地塞米松、依托泊苷治療，加替加環(huán)素、伏立康唑抗感染，繼續(xù)補充白蛋白、丙種球蛋白支持，輸注紅細胞和機采血小板。持續(xù)治療20天，患者各項指標未恢復，病情危重，家屬要求出院，后失訪。
患者女，76歲，2月前無明顯誘因突覺乏力并自覺右腋下淋巴結(jié)腫大伴疼痛3天就診于北京某三甲醫(yī)院，體溫38℃~39℃，B超示雙腋下、頸部等多部位淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.48×109/L，Hb 126g/L，PLT 112×109/L，發(fā)病9天后為求進一步診治入院，入院時血常規(guī)結(jié)果為WBC 1.57×109/L，Hb 87g/L，PLT 103×109/L，肝功能結(jié)果為ALT 50.7U/L，AST 102.7U/L。Fbg 1.65g/L，TG 2.5mmol/L，LDH 741.07U/L，后行左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢，病理活檢、免疫組化及基因重排結(jié)果證實為T淋巴母細胞性淋巴瘤，預相應的化療方案并輔以抗感染、血制品支持治療，在治療期間患者仍間斷發(fā)熱，血常規(guī)結(jié)果持續(xù)降低。
肝臟酶學指標不斷升高，一個月后又出現(xiàn)了酶膽分離，腎功能不斷惡化，血常規(guī)結(jié)果為WBC 0.1×109/L，Hb 67g/L，PLT 5×109/L，甘油三酯升至6.1mmol/L，F(xiàn)er 1666ng/ml，F(xiàn)bg0.87g/L，后完善sCD25、NK細胞活性等檢查隨即被確診為腫瘤相關性嗜血細胞綜合征，加用地塞米松、依托泊苷治療，但病情仍不斷惡化，1周后死亡。
患者女，41歲，因發(fā)熱就診，自述有血細胞減少病史2年余，檢測結(jié)果不詳，偶有發(fā)熱時血細胞減少更加明顯，患者本人未重視，未做過進一步檢查。本次血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.95×109/L，Hb 109g/L，PLT 12×109/L，CRP 59mg/L，醫(yī)生給予抗感染2周，患者仍間斷發(fā)熱，后用激素5天，效果不佳，此時檢測Fbg 1.65g/L，TG 3.25mmol/L，血涂片鏡檢偶見分類不明細胞，建議骨穿。
血液科會診后高度懷疑嗜血細胞綜合征，建議住院治療，但患者要求回安徽原籍治療，后在當?shù)厝揍t(yī)院骨穿結(jié)果示增生減低，可見嗜血現(xiàn)象，考慮HPS。遺憾的是患者4天后死亡。
盡管上述3個病例的原發(fā)病可能是感染、腫瘤，亦或自身免疫性疾病等，但其共性是患者均有不明原因發(fā)熱超過1周，2系以上血細胞減少，脾大（例3脾不大）。甘油三酯增高而纖維蛋白原減低，鐵蛋白超過500ng/ml（病例3未查，但其骨髓可見嗜血現(xiàn)象），最終罹患的均是HPS，該病發(fā)展迅速，預后差，死亡率高。因此，不管是臨床醫(yī)生，還是實驗室技術(shù)人員，均需提高對有類似臨床癥狀和實驗室檢查指標的認識，做好診斷和鑒別診斷，避免誤診和漏診的發(fā)生，挽救患者生命。下面就HPS的相關知識做一介紹。
概述 嗜血細胞綜合征
有人又稱噬血細胞綜合征或噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH），由Risdall等人于1979年首先報道，是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導致的單核巨噬系統(tǒng)反應性增生的組織細胞病。
HPS病情兇險，如不經(jīng)積極治療，患者多在幾月內(nèi)死亡。近年來發(fā)病率有上升趨勢，可以影響各個年齡人群，不僅發(fā)生在先天性遺傳易感性免疫缺陷患者，也在越來越多的持續(xù)性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病的患者中發(fā)現(xiàn)，因此涉及多學科交叉，在我院應該重點關注本病的是發(fā)熱門診、風濕免疫科、血液科、腫瘤科、肺病科和兒科等。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。
分類
HPS根據(jù)發(fā)病機制分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。
原發(fā)性HPS是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。2/3的患者在1歲之前發(fā)病，病死率高，預后極差。繼發(fā)性HPS比原發(fā)性HPS發(fā)病率明顯增多，可發(fā)生于各年齡段。
按病因分為以下四類：
①感染相關HPS：是繼發(fā)性HPS最常見的形式，包括病毒、細菌、真菌、立克次體及原蟲感染等，其中EB病毒感染是最主要的誘因。
②腫瘤相關性HPS：主要是血液系統(tǒng)腫瘤，可見于淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。其中淋巴瘤相關HPS最為常見，由于原發(fā)病可能較為隱匿，特別是淋巴瘤患者，故極易將其誤診為感染相關性嗜血細胞綜合征。HPS也在少數(shù)實體腫瘤患者中發(fā)生。
③巨噬細胞活化綜合征（MAS）：是兒童慢性風濕性疾病的嚴重并發(fā)癥，多見于系統(tǒng)性青少年型類風濕性關節(jié)炎患者。在慢性風濕性疾病的基礎上，患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少、肝功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等嗜血細胞綜合征的表現(xiàn)。目前認為超過30種系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病與HPS相關。其中，全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎是MAS最多見的病因，其次還可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和成人斯蒂爾?。ˋOSD）。
④其他類型的嗜血細胞綜合征：妊娠、藥物、器官移植和造血干細胞移植也可誘發(fā)HPS。罕見的HPS誘因還包括代謝性疾病，如賴氨酸尿性蛋白耐受不良、多種硫酸酯酶缺乏和脂質(zhì)貯積病等。
臨床表現(xiàn)
HPS的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，患者常有發(fā)熱、肝脾腫大和血細胞減少、乏力、食欲減退、體重減輕等表現(xiàn)。部分患者可有消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，亦或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者病程中可伴視力模糊，眼底檢查可見視網(wǎng)膜出血、視盤水腫等。
實驗室檢查
HPS最常見的外周血表現(xiàn)為血細胞減少，常為兩系或是三系血細胞減少。生化檢查主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶、甘油三酯升高；白蛋白降低；血清鐵蛋白顯著升高。凝血功能異常主要表現(xiàn)為纖維蛋白原含量明顯降低。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時腦脊液檢查可見蛋白含量升高，淋巴細胞數(shù)量增多。骨髓細胞學檢查找到組織細胞吞噬血細胞現(xiàn)象是重要特征。病理特征主要是良性組織細胞增生伴嗜血現(xiàn)象，增生的組織細胞主要浸潤骨髓、淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝臟的肝竇和門脈區(qū)、脾臟的紅髓。因此骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢有特異性。
診斷標準
由于HPS缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，因此其早期診斷非常困難，目前公認的HPS診斷標準由國際組織細胞協(xié)會于2004年修訂，符合以下兩條標準中任何一條時即可診斷HPS。
（1）符合以下8條指標中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7d；②脾大；③血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90g/L（<4周的嬰兒血紅蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3.0mmol/L或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個標準差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到嗜血細胞且可除外其他惡性疾??；⑥血清鐵蛋白≥500ug/L；⑦NK細胞活性降低或缺如；⑧可溶性白細胞介素-2受體（sCD25）≥2400U/ml。
除了上述的8項臨床表現(xiàn)外，以下的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果也可作為診斷HPS的依據(jù)：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，水腫，轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白血癥，低鈉血癥，血脂代謝異常，腦脊液淋巴細胞增多、蛋白含量升高，肝臟組織活檢呈慢性持續(xù)性肝炎表現(xiàn)。很多HPS患者早期骨髓檢查不能發(fā)現(xiàn)噬血的典型表現(xiàn)，此時不能以此排除HPS的診斷。
（2）分子診斷符合HPS：在目前已知的HPS相關致病基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27、Munc18-2等發(fā)現(xiàn)病理性突變。
治療
原發(fā)性嗜血細胞綜合征預后差，疾病進展迅速，建議盡早行骨髓移植術(shù)。繼發(fā)性嗜血細胞綜合征的治療較為復雜。一方面必須積極治療原發(fā)病，例如血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤需行化療，感染相關嗜血細胞綜合征需抗感染治療。在原發(fā)病治療的同時應使用嗜血細胞綜合征治療方案來控制病情的發(fā)展。
目前國際上普遍采用HPS-2004方案治療繼發(fā)性嗜血細胞綜合征，即在初始治療時即合并應用環(huán)孢素A、依托泊苷和地塞米松。在初始治療8周后，非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療獲得緩解的患者可停治療，凡確診為家族遺傳性疾病的患者或是非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療后本病仍持續(xù)或緩解后又復發(fā)的患者，須接受以地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素A為主的后續(xù)治療，如有合適供者需盡早行造血干細胞移植。對于經(jīng)初始治療兩周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍進行性加重或異常腦脊液無明顯改善的患者，建議予鞘內(nèi)注射氨甲喋呤和潑尼松每周1次，連續(xù)治療4周。
此外，在HPS的治療過程中還應注重支持治療，包括經(jīng)驗性應用廣譜抗生素預防感染等。病毒相關性HPS應盡早治療，如大劑量潑尼松和大劑量丙種球蛋白療效確切，同時要補充凝血因子，改善療效。EBV相關的HPS亦可應用HPS-2004方案治療，早期應用VP-16至關重要。腫瘤相關性HPS的治療視病情而定。若尚未治療腫瘤就發(fā)生HPS，應針對腫瘤治療同時治療可能存在的感染；如在治療腫瘤的同時出現(xiàn)HPS，且與感染有關，應停止化療，聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、VP-16及抗感染藥物可能有效。對于急進性腫瘤相關HPS，可采用HPS-2004方案治療，病情穩(wěn)定后再考慮化療和造血干細胞移植。
總結(jié)
嗜血細胞綜合癥致病因素復雜，臨床表現(xiàn)多樣，疾病進展迅速，缺乏特異性的診斷標準，目前該病的早期臨床診斷還存在一定的難度，凡是持續(xù)發(fā)熱1周經(jīng)抗生素治療效果不顯著，肝脾腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷時應當懷疑HPS的可能，進行性血細胞減少的患者應盡早做排除HPS的檢查。隨著HPS發(fā)病機制的不斷闡明以及治療手段和經(jīng)驗的不斷積累，該病的治愈率將會進一步提高，但需相關科室的臨床醫(yī)師給予高度重視，遇到可疑患者要有廣泛的臨床思維，及時做好診斷和鑒別診斷工作，檢驗醫(yī)師或檢驗技師遇到有符合此病的檢查結(jié)果，需多與臨床溝通，做好輔助診斷工作。
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